Автоимунен полигландуларен синдром тип I, II и III

Определение

Полигландуларните автоимунни синдроми, известни още като автоимунни полигландуларни синдроми, представляват хетерогенна група от редки заболявания, характеризиращи се с автоимунна реакция, насочена към повече от един ендокринен орган. В някои случаи могат да бъдат засегнати и не-ендокринни органи. Съществуват три основни типа на тези синдроми, като има и редица други заболявания, при които е наблюдаван ендокринен автоимунитет.

Видове

• Автоимунен полигландуларен синдром тип 1. Това е синдром с автозомно-рецесивен механизъм на унаследяване, причинен от мутация в гена AIRE. Заболяването се характеризира с изява на хипопаратиреоидизъм, надбъбречна недостатъчност, хипогонодизъм, витилиго, кандидоза и други прояви.
• Автоимунен полигландуларен синдром тип 2. Това е синдром с автозомно-доминантен механизъм на унаследяване, при който множествено генетично засягане води до надбъбречна недостатъчност, съчетана с хипотиреоидизъм и/или тип 1 диабет.
• IPEX синдром (Имунодисрегулация, полиендокринопатия, ентеропатия, свързана с X-хромозомата). Това е синдром с X-свързан механизъм на унаследяване, причинен от мутация в гена FOXP3, разположен на X хромозомата. Повечето пациенти развиват Захарен диабет и диария, като автоимунната активност срещу множество органи често води до тежки усложнения и дори смърт. Момчетата са засегнати, докато момичетата обикновено са носители и могат да проявят по-лека форма на заболяването.

Етиология

1. Автоимунен полигландуларен синдром тип I (APS-1):

• Генетична причина – унаследява се по автозомен рецесивен механизъм
• Основна мутация – мутация в гена AIRE (автоимунен регулатор).
• Механизъм на развитие – увредата в AIRE води до нарушена централна толерантност, което позволява развитието на автоимунни реакции срещу множество ендокринни (и понякога не-ендокринни) органи.

2. Автоимунен полигландуларен синдром тип II (APS-2):

• Генетична причина – унаследява се по автозомен доминантен механизъм с множествено генетично засягане.
• Етиологията включва комбинация от генетични предразположения (напр. определени HLA алели) и външни фактори. Този синдром води до автоимунно засягане на надбъбречната кора, като често се съпровожда от автоимунни заболявания на щитовидната жлеза и/или панкреаса (тип 1 диабет).

3. Автоимунен полигландуларен синдром тип III (свързан с IPEX синдрома):

• Генетична причина – унаследява се по X-свързан рецесивен начин.
• Основна мутация – мутация в гена FOXP3, който се намира на X хромозомата.
• Мутацията води до тежка имунна дисрегулация, при която се развиват автоимунни процеси срещу множество органи. Това обикновено води до появата на Захарен диабет, ентеропатия и други сериозни забболявания. При този синдром момчетата са най-тежко засегнати, докато момичетата обикновено са носители и могат да имат по-леки симптоми.

Патогенеза

1. Полигландуларен синдром тип I (APS-1):

Мутация в гена AIRE нарушава централната имунна толерантност.
При нормални условия AIRE насърчава експресията на тъканно-специфични антигени в тимуса, което позволява елиминацията на автоактивните Т-клетки чрез негативна селекция. При дефектен AIRE този процес е нарушен, което води до преминаването на автоимунно активни Т-клетки в периферията. В резултат на това се развиват автоимунни реакции срещу множество ендокринни (и понякога не-ендокринни) органи, проявяващи се като хипопаратиреоидизъм, надбъбречна недостатъчност, хипогонодизъм, витилиго, кандидоза и други.

2. Полигландуларен синдром тип II (APS-2):

Мултифакторна етиология с генетична предразположеност и влияние на околната среда. Генетичната предразположеност често е свързана с определени HLA алели, които увеличават риска от развитие на автоимунитет. В комбинация с външни фактори (например инфекции или други екологични влияния) се нарушава имунната регулация. Това води до автоимунно засягане на надбъбречната кора, щитовидната жлеза и/или панкреаса, което се проявява като надбъбречна недостатъчност, хипотиреоидизъм и/или тип 1 диабет.

3. Полигландуларен синдром тип III (IPEX синдром):

Мутация в гена FOXP3, водеща до дисфункция или липса на регулаторните T-клетки (Tregs). FOXP3 е от съществено значение за развитието и функцията на Tregs, които потискат автоимунните реакции и поддържат имунната толерантност. Мутацията в този ген води до нарушаване на тази регулаторна функция, което позволява неконтролирана автоимунна активност срещу множество органи. Клинично това се проявява с тежки автоимунни симптоми, като диабет, ентеропатия и други, като синдромът е особено тежък при момчетата поради X-свързаното му предаване.

Клинична картина

• Полигландуларен синдром тип I (APS-1):

Класическа триада от симптоми:

• Хронична кожнолигавична кандидоза. Обикновено се проявява в ранно детство като повтарящи се гъбични инфекции на устната кухина, кожата и други лигавици.
• Хипопаратиреоидизъм. Изразява се с симптоми, свързани с ниски нива на калций – мускулни крампи, парестезии и възможни конвулсии.
• Надбъбречна недостатъчност (Адисонова болест). Може да предизвика умора, слабост, хипотония, загуба на тегло и хиперпигментация на кожата.
• Други прояви. Включват хипогонодизъм, витилиго, алопеция и други автоимунни или ектодермални нарушения. Клиничните симптоми обикновено започват в детството или ранната юношество.

• Полигландуларен синдром тип II (APS-2):

Основни клинични симптоми:

• Надбъбречна недостатъчност. Основно автоимунно увреждане на надбъбречната кора.
• Автоимунен тиреоидит. Може да се прояви като хипотиреоидизъм (най-често) или, по-рядко, като хипертиреоидизъм.
• Тип 1 диабет. Развитие на инсулинозависим диабет в резултат на автоимунно унищожаване на панкреатичните β-клетки.
• Други възможни прояви. Допълнителни автоимунни заболявания – например целиакия, автоимунен хепатит или пернициозна анемия. Този синдром обикновено се диагностицира в зряла възраст и е по-чест при жените.

• Полигландуларен синдром тип III (IPEX синдром):

Основни клинични симптоми:

• Тежка автоимунна дисрегулация. Възниква като резултат от дефект в регулаторните T-клетки поради мутация в гена FOXP3.
• Диабет тип 1. Обичайно развитие на инсулинозависим диабет.
• Тежка ентеропатия. Проявява се с хронична диария, възпаление на червата и абсорбционни нарушения, които могат да водят до сериозна дехидратация и недохранване.
• Други възможни прояви. Могат да се наблюдават и кожни лезии, тромбоцитопения, хемолитична анемия и други системни автоимунни нарушения. Заболяването започва в ранна детска възраст, като поради X-свързаната му предаване момчетата са сериозно засегнати, докато момичетата обикновено са носители с по-леки или дори липсващи симптоми.

Диагноза

Полигландуларен синдром тип I (APS-1)

• Клинична оценка:

Търсене на класическата триада: хронична кожнолигавична кандидоза, хипопаратиреоидизъм и надбъбречна недостатъчност.

Оценка на други автоимунни или извънкожни прояви (например хипогонодизъм, витилиго).

• Лабораторни изследвания:

Хормонални панели. Измерване на нивата на калций и парахормон (PTH) за оценка на функцията на паращитовидните жлези; изследване на нивата на кортизол и адренокортикотропен хормон за оценка на надбъбречната функция.

Автоимунни антитела. Търсене на специфични автоантитела, които могат да подкрепят диагнозата.

• Генетично изследване:

Анализ за мутации в гена AIRE. Потвърждаването на генетичния дефект е ключово за установяване на диагнозата.

Полигландуларен синдром тип II (APS-2)

• Клинична оценка:

Оценка на съвкупността от автоимунни заболявания, като надбъбречна недостатъчност (Адисонова болест), автоимунен тиреоидит (обикновено хипотиреоидизъм) и/или Инсулинозависим диабет (тип 1).

Преглед за други възможни автоимунни заболявания (например целиакия, автоимунен хепатит).

• Лабораторни изследвания:

Хормонални изследвания. Определяне на нивата на кортизол, ACTH, тиреоидни хормони (TSH, FT4, FT3) и глюкоза (за диабетична промяна, включително HbA1c).

Автоимунни антитела. Изследване на анти-адренокортикални, анти-тироидни (антитиреопероксидна, антитиреоглобулинова) и анти-панкреатични антитела.

HLA типизиране. Може да се извърши за оценка на генетичната предразположеност, тъй като определени HLA алели са свързани с повишен риск.

• Образна диагностика:

Ултразвук на щитовидната жлеза или други образни изследвания могат да бъдат приложени при подозрение за увреждане на определени органи.

Полигландуларен синдром тип III (IPEX синдром)

• Клинична оценка:

Заболяването обикновено се проявява в ранна детска възраст с тежка автоимунна дисрегулация.

Често срещани клинични белези са: ранно начало на тип 1 диабет, тежка ентеропатия (хронична диария, възпаление на червата) и кожни лезии.

Други системни автоимунни прояви могат да присъстват.

• Лабораторни изследвания:

Хормонални и биохимични панели. Измерване на специфичните параметри в зависимост от засегнатите органи (например кръвна захар, електролити).

Имунологични тестове. Оценка на броя и функцията на регулаторните T-клетки, които са нарушени при този синдром.

• Генетично изследване:

Провеждане на мутационен анализ за откриване на дефект в гена FOXP3, който е ключов за развитието и функцията на регулаторните T-клетки.

Този тест е от особена важност за потвърждаване на диагнозата, тъй като синдромът се предава по X-свързан рецесивен начин.

Лечение

Полигландуларен синдром тип I (APS-1)

• Заместителна терапия при хормонални дефицити:

Хипопаратиреоидизъм. Прилага се заместителна терапия с калций и активна форма на витамин D (например калцитриол), за да се поддържа нормално нивото на калций в кръвта.

Надбъбречна недостатъчност. Заместителна терапия с глюкокортикостероиди (като хидрокортизон) и, при необходимост, минералокортикоиди (например флудрокортизон).

• Противогъбично лечение:

За борба с хроничната кожнолигавична кандидоза се използват противогъбични средства.

• Поддържаща и симптоматична терапия:

Лечението на допълнителни автоимунни или ектодермални нарушения се извършва според конкретните клинични нужди на пациента.

Полигландуларен синдром тип II (APS-2)

• Специфична заместителна терапия според засегнатия ендокринен орган:

Надбъбречна недостатъчност (Адисонова болест) – провежда се заместителна терапия с кортикостероиди (глюкокортикостероиди и минералокортикоиди) за възстановяване на хормоналния баланс.

Автоимунен тиреоидит (хипотиреоидизъм) – прилага се терапия с левотироксин за нормализиране на тиреоидните хормони.

Тип 1 Захарен диабет – използва се инсулинова терапия за контрол на кръвната захар.

• Допълнителна оценка и лечение на свързани автоимунни заболявания:

Пациентите може да имат и други автоимунни процеси (например целиакия или автоимунен хепатит), които изискват допълнително лечение и мониторинг.

Полигландуларен синдром тип III (IPEX синдром)

• Имуномодулираща терапия. За потискане на неконтролираната автоимунна активност се използват имунодепресанти, като кортикостероиди и други средства (например такролимус или циклоспорин).
• Хематопоетична стволова клетъчна трансплантация (HSCT). При тежки случаи на IPEX синдром, която се характеризира с бързо прогресиращи автоимунни увреждания, HSCT може да представлява потенциално лечебна алтернатива.
• Поддържаща терапия:

Заместителна терапия за специфичните хормонални дефицити (например инсулинова терапия при развитие на диабет).

Лечение на ентеропатията чрез диетични интервенции, хидратация и поддържане на хранителния статус.

Лечението изисква сътрудничеството на екип от специалисти – ендокринолози, имунолози, генетици, диетолози и други – за постигане на оптимален контрол над заболяването. Заради възможността за появата на нови автоимунни прояви или промяна в тежестта на заболяването, пациентите трябва да бъдат редовно наблюдавани и терапията да се коригира според нуждите. Тъй като клиничната картина и засегнатите органи могат да варират значително при отделните пациенти, лечението се адаптира индивидуално, с цел подобряване на качеството на живот и предотвратяване на усложнения. Лечението на полигландуларните синдроми е комплексно и насочено към справяне с хормоналните дефицити и автоимунните процеси чрез комбинация от заместителна терапия, имуномодулиращи средства и, в някои случаи, инвазивни процедури като стволовоклетъчна трансплантация.

Референции:

• https://autoimmune.org/disease-information/polyglandular-syndromes-type-ii-iii/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279152/
• https://en.wikipedia.org/wiki/Autoimmune_polyendocrine_syndrome
• https://www.chop.edu/conditions-diseases/autoimmune-polyendocrine-syndrome
• https://rarediseases.org/rare-diseases/autoimmune-polyglandular-syndrome-type-1/