Съдържание
Кръвосъсирването, наричано още хемокоагулация, е сложен физиологичен процес, чрез който течната кръв се превръща в полутвърд съсирек. Основната му задача е да предпази организма от прекомерна кръвозагуба при увреждане на кръвоносен съд. То е част от по-широкия защитен механизъм, наречен хемостаза. Хемостазата представлява съвкупност от реакции, които започват веднага след нарушаване целостта на съдовата стена. Тези реакции имат двойна задача: от една страна да спрат кървенето в мястото на увредата, а от друга – да запазят кръвта течна в останалата част на съдовото русло. Това равновесие е изключително важно, защото недостатъчното кръвосъсирване води до кръвоизливи, а прекомерното съсирване може да причини тромбози, инфаркт, инсулт или белодробна емболия. Кръвосъсирването не е изолиран процес. То включва взаимодействие между съдовата стена, тромбоцитите, плазмените фактори на кръвосъсирването, калциевите йони, фибриногена, фибринолитичната система и естествените антикоагулантни механизми на организма.
В ежедневната реч понятията „кръвоспиране“, „кръвосъсирване“ и „хемостаза“ често се използват като близки по значение, но в медицински смисъл между тях има разлика.
Хемостазата протича в няколко взаимносвързани етапа:
Тези етапи не са напълно отделени един от друг. В организма те протичат почти едновременно и се регулират много прецизно.
Първата реакция след нараняване на кръвоносен съд е съдовият спазъм. Гладката мускулатура в стената на съда се съкращава, което води до стесняване на съдовия лумен. Така временно се намалява притокът на кръв към увреденото място и се ограничава кръвозагубата. Съдовият спазъм се подпомага от локално отделени вещества, включително ендотелин, серотонин, тромбоксан А2 и други медиатори, освобождавани от увредения ендотел и активираните тромбоцити. Тази реакция е особено важна при малки съдови увреждания, където може значително да намали кървенето още преди формирането на стабилен съсирек.
Ендотелът е вътрешният клетъчен слой на кръвоносните съдове. В нормално състояние той има антикоагулантни свойства – предотвратява ненужно слепване на тромбоцитите и образуване на тромби. Здравият ендотел отделя вещества като простациклин и азотен оксид, които потискат тромбоцитната агрегация и поддържат съдовете разширени. При увреждане на ендотела обаче се разкрива субендотелната съединителна тъкан, съдържаща колаген и други структури, към които тромбоцитите лесно се прикрепват. Така ендотелът преминава от антикоагулантно към прокоагулантно състояние. Освен това се активира тъканният фактор, който поставя началото на външния път на коагулационната каскада.
Първичната хемостаза е процесът, при който тромбоцитите се прикрепват към увредения съд, активират се и се слепват помежду си. Така се формира първична, сравнително нестабилна тромбоцитна запушалка. Тромбоцитите са малки безядрени клетъчни фрагменти, произхождащи от мегакариоцитите в костния мозък. Въпреки че нямат ядро, те са функционално много активни. Съдържат гранули с биологично активни вещества, рецептори по повърхността си и ензимни системи, необходими за участие в хемостазата. Първичната хемостаза включва три основни процеса: адхезия, активация и агрегация.
Адхезията е прикрепването на тромбоцитите към увредената съдова стена. Ключова роля има факторът на von Willebrand, който действа като „мост“ между колагена в увредената съдова стена и рецепторите по повърхността на тромбоцитите. При дефицит или функционален дефект на фактора на von Willebrand тромбоцитната адхезия се нарушава. Това води до склонност към кървене, особено от лигавици – например носни кръвотечения, обилна менструация, кървене от венците или продължително кървене след стоматологични процедури.
След като се прикрепят към мястото на увредата, тромбоцитите се активират. Те променят формата си – от дисковидни стават по-неправилни, с израстъци, които улесняват контакта с други тромбоцити. Освобождават съдържанието на своите гранули, включително ADP, серотонин, калций, фибриноген и други вещества.
ADP и тромбоксан А2 привличат и активират допълнителни тромбоцити. Така реакцията се усилва и на мястото на съдовото увреждане бързо се натрупват нови тромбоцити.
Агрегацията е слепването на тромбоцитите един с друг. Тя се осъществява чрез рецептори по повърхността им, най-важен от които е гликопротеиновият комплекс GPIIb/IIIa. Фибриногенът свързва тези рецептори между отделните тромбоцити и така се образува тромбоцитен агрегат.
Тромбоцитната запушалка е достатъчна за временно спиране на кървенето при малки съдови увреждания, но е нестабилна. За да стане трайна и здрава, тя трябва да бъде укрепена от фибринова мрежа. Това е задачата на вторичната хемостаза.
Вторичната хемостаза представлява активиране на плазмените фактори на кръвосъсирването. Тези фактори са белтъци, намиращи се в кръвната плазма, обикновено в неактивна форма. При съдово увреждане те се активират последователно чрез ензимни реакции. Крайната цел на коагулационната каскада е превръщането на разтворимия фибриноген в неразтворим фибрин. Фибринът образува мрежа, която обгръща тромбоцитите, еритроцитите и други кръвни клетки и създава стабилен кръвен съсирек.
Традиционно коагулационната каскада се разделя на три пътя:
Това разделение е полезно за обучение и за интерпретация на лабораторни тестове, макар че в реалния организъм процесите са по-сложни и взаимносвързани.
Външният път се активира при увреждане на тъканите и контакт на кръвта с тъканния фактор. Тъканният фактор не се намира свободно в кръвта, а се експресира от клетки извън нормалния кръвен поток. При съдова увреда той влиза в контакт с фактор VII. Комплексът между тъканния фактор и активирания фактор VII активира фактор X. Това води до навлизане в общия път на кръвосъсирването и последващо образуване на тромбин и фибрин. Външният път е бърз механизъм за стартиране на коагулацията. Лабораторно той се оценява основно чрез протромбиново време и INR.
Вътрешният път се активира при контакт на кръвта с отрицателно заредени повърхности или с компоненти на увредената съдова стена. В него участват факторите XII, XI, IX и VIII. Последователното активиране на тези фактори води до активиране на фактор X. По този начин вътрешният път също се включва в общия път на коагулацията. Лабораторно вътрешният път се оценява чрез активирано парциално тромбопластиново време – aPTT. Удължаване на aPTT може да се наблюдава при дефицит на фактор VIII, IX, XI или XII, при лечение с хепарин, при наличие на лупус антикоагулант и при някои други състояния.
Външният и вътрешният път се срещат на нивото на фактор X. Активираният фактор X, заедно с фактор V, калциеви йони и фосфолипидна повърхност, образува протромбиназен комплекс. Този комплекс превръща протромбина в тромбин. Тромбинът е един от най-важните ензими в хемостазата. Той превръща фибриногена във фибрин, активира фактор XIII, усилва активирането на други коагулационни фактори и стимулира тромбоцитите. Така тромбинът не само образува съсирека, но и усилва целия процес.
Фибриногенът е разтворим плазмен белтък, синтезиран в черния дроб. Под въздействието на тромбина той се превръща във фибрин. Първоначално фибринът образува мека и сравнително нестабилна мрежа. След това фактор XIII стабилизира фибрина чрез кръстосано свързване на фибриновите нишки. Получава се здрава фибринова мрежа, която укрепва тромбоцитната запушалка и оформя окончателния кръвен съсирек. Фибринът е основната структурна опора на съсирека. Без него тромбоцитната запушалка би била слаба и лесно би се разрушила от кръвния поток.
Факторите на кръвосъсирването традиционно се означават с римски цифри. Повечето от тях са белтъци, синтезирани в черния дроб.
Важно е да се отбележи, че фактор VI не се използва в съвременната номенклатура, тъй като исторически е бил свързан с активирана форма на фактор V.
Някои коагулационни фактори зависят от витамин K за нормалното си синтезиране и функциониране. Това са факторите II, VII, IX и X, както и естествените антикоагуланти протеин C и протеин S. Витамин K е необходим за карбоксилирането на тези белтъци, което им позволява да се свързват с калций и фосфолипидни повърхности. При дефицит на витамин K се нарушава нормалното кръвосъсирване и се повишава рискът от кървене. Дефицит на витамин K може да се наблюдава при малабсорбция, заболявания на жлъчните пътища, тежки чернодробни заболявания, продължителна антибиотична терапия, недохранване или при новородени. Антагонистите на витамин K, като варфарин и аценокумарол, се използват като антикоагуланти. Те намаляват синтеза на активни витамин K-зависими фактори и така потискат съсирването.
Калциевите йони, традиционно означавани като фактор IV, са необходими за множество реакции в коагулационната каскада. Те подпомагат свързването на коагулационните фактори с фосфолипидните повърхности на активираните тромбоцити. Без калций нормалното кръвосъсирване не може да протече ефективно. Това има значение и в лабораторната практика – кръвните проби за коагулационни тестове често се вземат в епруветки с натриев цитрат, който свързва калция и временно предотвратява съсирването на пробата.
Черният дроб има централно значение за кръвосъсирването, защото синтезира повечето плазмени коагулационни фактори, както и част от естествените антикоагуланти. При тежко чернодробно заболяване може да се развие комплексно нарушение на хемостазата. При чернодробна цироза например може да има едновременно склонност към кървене и склонност към тромбози. Това се дължи на намален синтез както на прокоагулантни, така и на антикоагулантни белтъци, промени в тромбоцитите, фибринолизата и съдовата функция.
Организмът разполага с няколко системи, които ограничават кръвосъсирването само до мястото на съдовата увреда. Без тези механизми коагулационната каскада би могла да се разпространи неконтролируемо и да доведе до тромбоза.
Най-важните естествени антикоагулантни механизми са:
Дефицитът на антитромбин, протеин C или протеин S може да повиши риска от венозни тромбози.
След като увреденият съд започне да се възстановява, кръвният съсирек вече не е необходим и трябва постепенно да бъде разградeн. Този процес се нарича фибринолиза. Основният ензим във фибринолизата е плазминът. Той се образува от неактивния плазминоген под влияние на активатори като тъканния плазминогенен активатор. Плазминът разгражда фибрина до разтворими продукти, сред които са и D-димерите. Фибринолизата също се регулира строго. Ако е прекомерно активна, може да доведе до кървене. Ако е недостатъчна, може да допринесе за персистиране на тромби.
D-димерът е продукт от разграждането на стабилизиран фибрин. Повишените стойности показват, че в организма е имало образуване и разграждане на фибрин. D-димерът е полезен лабораторен маркер при съмнение за венозна тромбоза или белодробна емболия, особено когато клиничната вероятност е ниска или междинна. Той обаче не е специфичен. Може да бъде повишен при инфекции, възпалителни заболявания, травми, операции, бременност, злокачествени заболявания, напреднала възраст и други състояния. Затова D-димерът не трябва да се тълкува самостоятелно, а винаги в контекста на клиничната картина и вероятността за тромбоемболично заболяване.
Най-често използваните лабораторни показатели за оценка на кръвосъсирването включват:
Броят на тромбоцитите е основен показател в пълната кръвна картина. Намален брой тромбоцити се нарича тромбоцитопения, а повишен брой – тромбоцитоза. Тромбоцитопенията може да доведе до кървене, особено когато стойностите са значително понижени. Типични прояви са петехии, пурпура, кървене от носа, кървене от венците, продължително кървене при травма и обилна менструация. Тромбоцитозата може да бъде реактивна – например при възпаление, инфекция, железен дефицит или след операция – или свързана с миелопролиферативни заболявания. В някои случаи повишеният брой тромбоцити може да бъде свързан с повишен тромботичен риск.
Протромбиновото време оценява основно външния и общия път на коагулацията. INR е стандартизирано изчисление, използвано най-вече за проследяване на лечение с витамин K антагонисти. Удължаване на PT/INR може да се наблюдава при дефицит на витамин K, чернодробно заболяване, лечение с варфарин или аценокумарол, дефицит на фактор VII, дисеминирана интраваскуларна коагулация и други състояния.
Активираното парциално тромбопластиново време оценява вътрешния и общия път на коагулацията. Удължено aPTT може да се наблюдава при хемофилия A, хемофилия B, дефицит на фактор XI, лечение с нефракциониран хепарин, наличие на лупус антикоагулант или специфични инхибитори срещу коагулационни фактори. Важно е да се знае, че лупус антикоагулантът може да удължи aPTT in vitro, но клинично често е свързан не с кървене, а с повишен риск от тромбози, особено в контекста на антифосфолипиден синдром.
Фибриногенът е едновременно коагулационен фактор и острофазов белтък. Той може да се повиши при възпаление, инфекция, травма, бременност и други състояния. Повишеният фибриноген може да отразява активен възпалителен процес и в някои случаи да бъде свързан с повишен сърдечно-съдов риск. Ниски стойности на фибриноген могат да се наблюдават при тежко чернодробно заболяване, дисеминирана интраваскуларна коагулация, масивно кървене, вродени нарушения на фибриногена или след масивна трансфузия.
Тромбиновото време оценява превръщането на фибриногена във фибрин. То може да бъде удължено при нисък или функционално нарушен фибриноген, наличие на хепарин, директни тромбинови инхибитори или продукти от разграждането на фибрина.
Кръвосъсирването е жизненоважен защитен механизъм, чрез който организмът спира кървенето при увреждане на кръвоносен съд и същевременно запазва нормалната циркулация на кръвта. То представлява сложен и прецизно регулиран процес, в който участват съдовата стена, тромбоцитите, плазмените фактори на коагулацията, фибринът и фибринолитичната система. Нарушаването на този баланс може да доведе както до повишена склонност към кървене, така и до образуване на тромби с риск от сериозни усложнения като венозна тромбоза, белодробна емболия, инфаркт или инсулт. Познаването на механизмите на хемостазата има важно значение не само за разбирането на нормалната физиология, но и за диагностиката, профилактиката и лечението на множество хематологични, сърдечно-съдови, чернодробни, автоимунни и възпалителни заболявания.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
