Наследственият ангиоедем (HAE) е рядко генетично заболяване, характеризиращо се с повтарящи се пристъпи на тежък оток на кожата и лигавиците, най-често засягащ крайниците, лицето, гастроинтестиналния тракт и дихателните пътища. Причинява се от нарушения в системата на C1-инхибитора (най-често поради мутации в гена SERPING1), което води до повишена активност на каликреин и натрупване на брадикинин – медиатор, отговорен за увеличената съдова пропускливост и отока. Заболяването обикновено се проявява още в детска възраст, унаследява се автозомно-доминантно, и при засягане на горните дихателни пътища може да бъде животозастрашаващо без своевременно лечение.
Съдържание
Данните относно епидемиологията на ангиоедем са ограничени. Честотата на наследствения ангиоедем е 1 на 50 000 в световен мащаб. Смъртността се оценява на 15–33%, в резултат на предимно от ларингеален оток и асфиксия. Заболяването води до 15 000–30 000 посещения в спешните отделения годишно.
Етиологията на наследствения ангиоедем е генетично обусловена и най-често се дължи на мутации в гена SERPING1, който кодира C1-инхибитора – ключов регулатор на комплементната, каликреин-кининовата и коагулационната система. Дефицитът или функционалното нарушение на C1-инхибитора води до неконтролирана активация на каликреин и повишено образуване на брадикинин, който увеличава съдовата пропускливост и предизвиква характерния оток. Заболяването се унаследява автозомно-доминантно, като е достатъчно наличието на една мутирала алела за изява на клинични симптоми, като около 75% от случаите са фамилни, а приблизително 25% възникват вследствие на спонтанни (de novo) мутации. При типове I и II наследствен ангиоедем има почти пълна пенетрантност, докато при формата с нормален C1-инхибитор (тип III) пенетрантността е непълна и често се засягат предимно жени, като са описани мутации и в други гени, включително за фактор XII, ангиопоетин-1 и плазминоген. Пристъпите могат да бъдат провокирани от различни фактори като стрес, травма, инфекции, хирургични интервенции, механично дразнене или излагане на студ, но в много случаи възникват спонтанно без ясен отключващ фактор.
Патогенезата на наследствения ангиоедем се основава на брадикинин-медииран механизъм, при който дефицитът или функционалното нарушение на C1-инхибитора води до неконтролирана активация на плазмената контактна система. В нормални условия C1-инхибиторът потиска активността на плазмения каликреин и фактор XIIa, но при негов недостиг настъпва повишено образуване на брадикинин. Този медиатор се свързва с брадикининовите B1 и B2 рецептори върху ендотелните клетки, което води до фосфорилиране и разграждане на междуклетъчните адхезионни структури (като кадхерини), промени в актиновия цитоскелет и разширяване на междуклетъчните пространства. В резултат се увеличава съдовата пропускливост и настъпва изтичане на плазма в околните тъкани, което клинично се проявява като оток. Допълнително участие имат и фактори като съдово-ендолетен растежен фактор, които усилват съдовата пермеабилност. Брадикининовият B1 рецептор се десенситизира бавно, което обяснява по-продължителния и персистиращ характер на отока при това заболяване.
Клиничната картина на наследствения ангиоедем се характеризира с повтарящи се пристъпи на неболезнен, но често значителен оток на кожата и лигавиците, най-често засягащ крайниците, гениталиите, лицето, устните, ларинкса и гастроинтестиналния тракт. Отокът на дихателните пътища, особено в областта на ларинкса, може да доведе до тежко затруднение на дишането и животозастрашаващо запушване. При засягане на гастроинтестиналния тракт се наблюдават силни коликообразни коремни болки, гадене, повръщане, диария и риск от дехидратация. При част от пациентите се появяват продромални симптоми като мравучкане, умора или слабост в областта на предстоящия оток, а при около една трета може да се наблюдава характерен еритемен обрив (erythema marginatum). За разлика от хистамин-медиирания ангиоедем, уртикария обикновено липсва.
Диагнозата на наследствения ангиоедем се базира на клиничната картина, фамилната анамнеза и специфични лабораторни изследвания на комплементната система. Заболяването често се разпознава трудно поради вариабилната изява и може да бъде погрешно диагностицирано като алергичен ангиоедем, при който стандартното лечение с антихистамини, кортикостероиди и адреналин е неефективно. Основни лабораторни показатели са понижените нива на C4 компонент на комплемента и нарушенията в количеството или функцията на C1-инхибитора – намален при тип I и функционално неактивен при тип II. При формата с нормален C1-инхибитор лабораторните показатели могат да бъдат в норма и диагнозата се поставя по клинични данни и генетични изследвания. Ранното и точно диагностициране е от съществено значение за предотвратяване на животозастрашаващи усложнения като обструкция на горните дихателни пътища и избягване на ненужни интервенции, особено при пациенти с коремна симптоматика.
Лечението на наследствения ангиоедем включва терапия на острите пристъпи и профилактика, като основната цел е бързо потискане на отока и предотвратяване на животозастрашаващи усложнения, особено при засягане на дихателните пътища. При остър пристъп се прилага C1-инхибиторен концентрат (плазмен или рекомбинантен), който възстановява липсващата функция и спира патологичната активация на каликреин-кининовата система. Като алтернатива или допълнение се използват таргетни медикаменти като икатибант – антагонист на брадикининовия B2 рецептор, и екалантид – инхибитор на плазмения каликреин. В някои случаи може да се използва и прясно замразена плазма, когато специфични препарати не са налични. За дългосрочна профилактика се прилагат редовни курсове с C1-инхибитор или медикаменти, които намаляват продукцията или ефекта на брадикинин (напр. каликреинови инхибитори). При определени пациенти могат да се използват и андрогени (напр. даназол) или антифибринолитични средства, макар и по-рядко поради странични ефекти. Важно е да се отбележи, че стандартното лечение за алергичен ангиоедем (антихистамини, кортикостероиди и адреналин) обикновено е неефективно при наследствения ангиоедем.
Превенцията на наследствения ангиоедем включва избягване на провокиращи фактори и провеждане на краткосрочна и дългосрочна профилактика. На първо място е противопоказано приложението на ACE-инхибитори, тъй като те повишават нивата на брадикинин и могат да предизвикат пристъпи. Дългосрочната профилактика е показана при пациенти с чести или тежки пристъпи и включва приложение на C1-инхибитор (плазмен или рекомбинантен), както и съвременни таргетни терапии като моноклоналното антитяло ланаделумаб (инхибитор на каликреина) и пероралния каликреинов инхибитор беротраласт. В определени случаи могат да се използват и андрогени (напр. даназол), но поради страничните ефекти те се прилагат ограничено. Краткосрочната профилактика се прилага преди рискови интервенции като хирургични или стоматологични процедури и обикновено включва приложение на C1-инхибитор преди манипулацията, а при липса – кратък курс с андрогени. Целта на всички тези мерки е да се намали честотата и тежестта на пристъпите и да се предотвратят животозастрашаващи усложнения.
Прогнозата при наследствения ангиоедем зависи основно от навременното разпознаване и адекватното лечение на заболяването. При липса на терапия съществува значителен риск от фатален изход, като около 25% от засегнатите могат да загинат още през първите две десетилетия от живота, най-често поради ларингеален оток и обструкция на дихателните пътища. При съвременно лечение и добра профилактика обаче прогнозата е значително по-добра, като продължителността на живота е сходна с тази на общата популация.
Референции: https://en.wikipedia.org/wiki/Hereditary_angioedema
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/hereditary-angioedema
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37394258/
https://emedicine.medscape.com/article/135604-overview
https://medlineplus.gov/genetics/condition/hereditary-angioedema/
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
