Определение
Автоимунният енцефалит е възпалително заболяване на мозъчния паренхим, предизвикано от неправилно насочен имунен отговор срещу собствени структури на нервната система. При част от пациентите се доказват специфични автоантитела в кръвта или цереброспиналната течност, насочени срещу белтъци, разположени върху повърхността на нервните клетки, в синапсите или във вътрешността на клетките. Терминът „автоимунен енцефалит“ не обозначава едно-единствено заболяване. Той включва множество отделни синдроми, които се различават по възрастта на пациентите, симптомите, засегнатите мозъчни структури, връзката със злокачествени заболявания, отговора към лечението и прогнозата. Най-добре проучената форма е енцефалитът с антитела срещу N-метил-D-аспартатния рецептор, известен като анти-NMDAR енцефалит. Други важни форми са свързани с антитела срещу LGI1, CASPR2, GABA-A и GABA-B рецепторите, AMPA рецепторите, DPPX, глициновия рецептор, IgLON5 и други невронални или глиални антигени.
В зависимост от основния механизъм автоимунните енцефалити могат условно да се разделят на:
При тях автоантителата се свързват с рецептори, йонни канали или други белтъци върху повърхността на нервните клетки. Самите антитела често участват пряко в развитието на симптомите, като нарушават функцията или броя на съответните рецептори. Тези форми обикновено се повлияват по-добре от имунотерапия.
Те по-често са част от класически паранеопластични неврологични синдроми. При тях увреждането на нервната система се осъществява предимно чрез цитотоксични Т-лимфоцити, а антителата служат повече като диагностичен маркер. Тези заболявания често са свързани със злокачествен процес и могат да имат по-неблагоприятен отговор към имунотерапията.
При някои пациенти клиничната картина, изследванията на цереброспиналната течност, магнитнорезонансната томография и отговорът към имунотерапията убедително насочват към автоимунно възпаление, но известни автоантитела не се откриват. Това може да се дължи на все още неидентифицирано антитяло, ограничена чувствителност на лабораторните методи или имунен механизъм, който не е предимно антитяло-медииран. Диагнозата на серонегативен автоимунен енцефалит трябва да се поставя внимателно, след системно изключване на инфекциозни, метаболитни, токсични, неопластични и други заболявания.
Съдържание
Автоимунният енцефалит се смята за рядко заболяване, но реалната му честота вероятно е по-висока от регистрираната. Причините са разнообразната клинична картина, ограничената достъпност на специфичните лабораторни тестове в някои държави и фактът, че немалка част от пациентите първоначално се диагностицират с вирусен енцефалит, психиатрично заболяване, епилепсия или деменция. Популационно проучване установява честота на автоимунния енцефалит приблизително 0,8 случая на 100 000 души годишно и разпространение около 13,7 случая на 100 000 души. В същото проучване разпространението на автоимунните енцефалити е било сравнимо с това на всички инфекциозни енцефалити, взети заедно. Наблюдаваното увеличение на диагностицираните случаи през годините вероятно се дължи както на по-доброто разпознаване на заболяването, така и на разширяването на панелите за невронални автоантитела. Заболяването може да възникне във всяка възраст — от ранна детска възраст до напреднала старост. Възрастта и полът обаче се различават значително при отделните подтипове.
Анти-NMDAR енцефалитът засяга най-често деца, юноши и млади възрастни. При голяма наблюдателна кохорта приблизително 80% от пациентите са били жени, а медианната възраст при началото на заболяването е била около 21 години. При млади жени заболяването може да бъде свързано с овариален тератом.
LGI1 енцефалитът обикновено се среща при хора в средна и напреднала възраст и е по-чест при мъжете. CASPR2 енцефалитът също засяга предимно по-възрастни мъже. Енцефалитът с антитела срещу GABA-B рецепторите често се развива при хора над 50–60 години и има силна връзка с дребноклетъчен белодробен карцином.
Точната причина, поради която имунната система започва да атакува структури на мозъка, невинаги може да бъде установена. Обикновено се предполага взаимодействие между генетична предразположеност, нарушения на имунната регулация и външни отключващи фактори.
Това е най-добре проучената група автоимунни енцефалити. По-важните антитела включват:
Те са причина за най-разпознаваемия тип автоимунен енцефалит. Заболяването често започва с психиатрични симптоми, нарушения на паметта и говора, последвани от гърчове, неволеви движения, автономна нестабилност и нарушение на дишането.
Те причиняват предимно лимбичен енцефалит с нарушения на краткотрайната памет, обърканост и епилептични пристъпи. Характерни са кратките фациобрахиални дистонични пристъпи, при които се наблюдават бързи, повтарящи се движения или стягане на лицето и ръката. Често се установява хипонатриемия.
Те могат да причинят лимбичен енцефалит, епилептични пристъпи, периферна нервна хипервъзбудимост и синдром на Morvan, включващ тежко безсъние, обърканост, автономни нарушения и мускулни потрепвания.
Те се свързват с тежки епилептични пристъпи, резистентен епилептичен статус и многоогнищни промени в мозъка.
Типични са лимбичният енцефалит и честите гърчове. Съществува значима връзка с дребноклетъчен белодробен карцином.
Те могат да причинят обърканост, нарушения на паметта, психиатрични прояви и епилептични пристъпи. В част от случаите се откриват тумори на белия дроб, гърдата, тимуса или яйчниците.
Характерна е комбинацията от енцефалопатия, обърканост, тремор или миоклонус, изразена загуба на телесно тегло и продължителна диария.
Те се свързват със синдроми от спектъра на „скования човек“ и с прогресивен енцефаломиелит с ригидност и миоклонус.
Този синдром може да има по-бавно протичане и да се прояви с нарушения на съня, затруднено преглъщане, нарушения на походката, движенията и автономната нервна система.
При паранеопластичните форми имунната система реагира срещу антигени, експресирани едновременно от туморните клетки и от нервната система. Имунният отговор първоначално е насочен срещу тумора, но впоследствие уврежда и нервните клетки. Някои антитела имат особено силна връзка с определени злокачествени заболявания. Антителата срещу Hu и GABA-B рецептора често се свързват с дребноклетъчен белодробен карцином. Антителата срещу Ma2 могат да бъдат свързани с тумори на тестисите, а антителата срещу AMPA рецептора — с карциноми на белия дроб, гърдата, тимуса или яйчниците. CASPR2 антителата понякога се срещат при тимом. Анти-NMDAR енцефалитът може да бъде свързан с овариален тератом, особено при жени след пубертета. Туморната тъкан може да съдържа нервни клетки или нервноподобни структури, които стимулират образуването на антитела срещу NMDA рецепторите.
Инфекцията не е непосредствената причина за автоимунния енцефалит, но понякога може да отключи автоимунния процес. Най-добре документирана е връзката с енцефалита, причинен от вируса на херпес симплекс. Седмици след острата инфекция част от пациентите развиват ново влошаване с психиатрични прояви, двигателни нарушения, епилептични пристъпи или промяна на съзнанието. При някои от тях се доказват антитела срещу NMDAR или други невронални антигени.
Имунните checkpoint инхибитори, използвани при лечението на различни злокачествени заболявания, могат рядко да предизвикат автоимунно възпаление на централната нервна система, включително енцефалит. Това усложнение изисква бърза оценка, преустановяване или временно спиране на противотуморната терапия и назначаване на имуносупресивно лечение в зависимост от тежестта.
При нормални условия имунната система разпознава собствените структури на организма и не ги атакува. Този механизъм се нарича имунологичен толеранс. При автоимунния енцефалит толерансът към определени невронални белтъци се нарушава. Активирани В-лимфоцити и плазматични клетки започват да образуват автоантитела. Част от тях преминават през кръвно-мозъчната бариера, а други вероятно се произвеждат директно в централната нервна система. Увреждането или повишената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера може да улесни проникването на антитела и имунни клетки в мозъка.
При антителата срещу повърхностни и синаптични антигени увреждането често е предимно функционално и поне частично обратимо. Антителата могат да доведат до вътрешноклетъчно прибиране на рецепторите, блокиране на тяхната функция, нарушаване на взаимодействието между белтъците или промяна в предаването на нервните импулси.
При анти-NMDAR енцефалита антителата намаляват броя на функционалните NMDA рецептори върху нервните клетки. Тъй като тези рецептори участват в ученето, паметта, поведението и координацията на нервните мрежи, нарушението им може да предизвика сложна комбинация от психиатрични, когнитивни, двигателни и автономни симптоми.
При LGI1 енцефалита антителата нарушават взаимодействието на белтъци, които регулират функцията на калиевите канали и синаптичното предаване. Това улеснява развитието на епилептични пристъпи и засяга структури в медиалните темпорални дялове, свързани с паметта.
При автоантителата срещу вътреклетъчни антигени основното увреждане обикновено е резултат от активирани цитотоксични Т-лимфоцити. Те атакуват и унищожават нервните клетки, съдържащи съответния антиген. Поради настъпващата загуба на неврони тези форми често се повлияват по-трудно и могат да оставят трайни неврологични нарушения.
Автоимунният енцефалит обикновено се развива остро или подостро — за период от няколко дни до няколко седмици, като по правило симптомите прогресират в рамките на по-малко от три месеца. По-бавно протичане е възможно при някои форми, например при заболявания, свързани с LGI1, CASPR2, DPPX, GAD65 или IgLON5 антитела.
Продромален период
При част от пациентите заболяването започва с неспецифични симптоми, наподобяващи вирусна инфекция:
Продромалните прояви могат да продължат няколко дни, след което настъпват неврологичните или психиатричните симптоми. При анти-NMDAR енцефалита приблизително 70% от пациентите могат да имат подобни начални оплаквания.
Когнитивни нарушения
Нарушенията на краткотрайната памет са сред най-характерните прояви, особено при лимбичния енцефалит. Пациентът може да забравя скорошни разговори и събития, да задава многократно едни и същи въпроси или да не разпознава добре времето и мястото.
Възможни са още:
Когнитивните нарушения могат да останат незабелязани в началото, особено когато са съпроводени с изразени психиатрични или епилептични прояви.
Психиатрични прояви
Автоимунният енцефалит може да започне като привидно първично психиатрично заболяване. Възможни са:
Особено подозрителна е бързо прогресиращата психоза, когато е съчетана с новопоявили се гърчове, нарушения на паметта, необичайни движения, вегетативна нестабилност, колебания в съзнанието или непоносимост към антипсихотични медикаменти.
При анти-NMDAR енцефалита психиатричните симптоми често са водещи в ранната фаза и могат погрешно да насочат пациента единствено към психиатрична помощ.
Епилептични пристъпи
Гърчовете са честа проява и могат да бъдат първият симптом. Те могат да бъдат:
При LGI1 енцефалита характерни са фациобрахиалните дистонични пристъпи. Те представляват кратки, обикновено едностранни движения или стягания на лицето и ръката, които могат да се повтарят десетки пъти дневно. Разпознаването им е важно, защото ранната имунотерапия може да ограничи развитието на тежко нарушение на паметта.
При GABA-A рецепторен енцефалит е възможен тежък, трудно овладяем епилептичен статус. При GABA-B рецепторен енцефалит гърчовете също често са водеща проява.
Двигателни нарушения
Възможните двигателни прояви включват:
При анти-NMDAR енцефалита характерни са сложните орофациални и крайникови дискинезии. Понякога те могат погрешно да бъдат приети за епилептични пристъпи, поради което продължителното видео-ЕЕГ наблюдение е особено важно.
Нарушения на речта и езика
Пациентът може постепенно да започне да говори по-малко, да отговаря с кратки фрази, да използва неподходящи думи или напълно да спре да говори. Възможни са ехолалия, несвързана реч, мутизъм и нарушения в разбирането на речта.
Автономна нестабилност
При тежките форми се засяга автономната нервна система, която регулира жизненоважни функции. Възможни са:
Автономната нестабилност е особено характерна за тежките стадии на анти-NMDAR енцефалита и може да наложи лечение в интензивно отделение.
Централната хиповентилация се развива, когато мозъчните структури, които контролират дишането, не функционират нормално. Пациентът може да диша недостатъчно, особено по време на сън, и да се нуждае от механична вентилация. В най-тежките случаи настъпват ступор, кома, повтарящи се гърчове, тежка автономна нестабилност и полиорганни усложнения.
При децата автоимунният енцефалит може да се прояви с внезапен регрес на придобити умения, загуба на реч, раздразнителност, необичайни движения, гърчове, нарушения на съня и промяна в поведението. При по-малките деца психиатричните симптоми могат да бъдат трудни за разграничаване от поведенчески или развойни проблеми.
Диагностичните критерии за възрастни невинаги се прилагат директно при детската популация и интерпретацията трябва да се извършва от специалисти с опит в детската невроимунология.
Диагнозата на автоимунния енцефалит се основава на съчетаването на клиничната картина с резултатите от изследването на цереброспинална течност, магнитнорезонансната томография, електроенцефалографията, изследването за автоантитела и изключването на други възможни причини. Не трябва да се изчаква задължително резултатът от антителата, когато клиничното съмнение е високо и опасните инфекциозни заболявания са достатъчно изследвани. Лабораторните резултати понякога изискват дни или седмици, а забавянето на имунотерапията може да влоши прогнозата.
Клинични критерии за възможен автоимунен енцефалит
Диагнозата „възможен автоимунен енцефалит“ може да бъде обсъдена при наличие на:
2. Поне една от следните находки:
3. Обосновано изключване на алтернативни причини.
Тези критерии са предназначени да подпомогнат ранното клинично разпознаване, но не заменят комплексната медицинска оценка.
Лумбалната пункция е едно от основните изследвания. В цереброспиналната течност могат да се установят:
Нормалната цереброспинална течност не изключва автоимунен енцефалит. При LGI1 енцефалит например възпалителните промени могат да бъдат минимални или да липсват. Задължително трябва да се проведат микробиологични и вирусологични изследвания според клиничната ситуация, включително PCR за херпес симплекс вирус, варицела-зостер вирус и други възможни причинители.
Препоръчително е антителата да се изследват едновременно в серум и цереброспинална течност. Чувствителността и специфичността на двата материала се различават при отделните антитела.
При анти-NMDAR енцефалита цереброспиналната течност е особено важна. При част от пациентите антителата могат да бъдат доказани в ликвора, но да липсват в серума. Положителен резултат само в кръвта трябва да се интерпретира внимателно и винаги да се съпоставя със симптомите, ЕЕГ, образните изследвания и ликворната находка.
При LGI1 и някои други антитела серумът може да бъде по-чувствителен, но изследването на ликвор остава важно за цялостната оценка.
Резултатите могат да бъдат фалшиво положителни или фалшиво отрицателни. Положително антитяло без съответстващ клиничен синдром не е достатъчно за поставяне на диагнозата.
Магнитнорезонансната томография на мозъка е предпочитаното образно изследване. При класически лимбичен енцефалит могат да се установят повишени сигнали в единия или двата медиални темпорални дяла на T2 и FLAIR последователностите.
Възможни са още:
При анти-NMDAR енцефалита магнитнорезонансното изследване често е нормално или показва неспецифични промени. Следователно нормалният резултат не изключва заболяването.
ЕЕГ често показва забавена или дезорганизирана мозъчна активност, фокални епилептиформени промени или епилептичен статус. Изследването е особено важно при пациенти с нарушение на съзнанието, защото може да открие неконвулсивни пристъпи, които не се разпознават при обикновен преглед.
При анти-NMDAR енцефалита понякога се наблюдава характерен, но не задължителен модел, наречен „extreme delta brush“. Липсата му не изключва диагнозата.
Провеждат се пълна кръвна картина, възпалителни показатели, електролити, бъбречни и чернодробни показатели, глюкоза, токсикологичен скрининг, изследвания на функцията на щитовидната жлеза и други тестове според конкретния случай.
Хипонатриемията е особено характерна за LGI1 енцефалита, но може да се наблюдава и при други заболявания.
След поставяне или силно подозиране на диагнозата трябва да се извърши оценка за подлежащ тумор. Обемът на изследванията зависи от възрастта, пола, вида на антителата и клиничния синдром.
Могат да бъдат назначени:
Отрицателният първоначален скрининг не винаги изключва тумор. При високорискови паранеопластични антитела изследванията могат да се повторят периодично.
Лечението на автоимунния енцефалит се извършва в болнични условия, често в специализирано неврологично или интензивно отделение. Подходът зависи от тежестта на състоянието, вероятния тип заболяване, наличието на инфекция или тумор и отговора към първоначалната терапия.
Основните цели са:
Докато херпесният енцефалит не бъде достатъчно надеждно изключен, обикновено се започва интравенозен ацикловир. При съмнение за бактериален менингоенцефалит се включват подходящи антибиотици. Противоинфекциозното лечение не трябва да се спира единствено защото се подозира автоимунен процес. Решението се основава на резултатите от лумбалната пункция, PCR изследванията, образните находки и клиничното развитие.
Първоначалното имуносупресивно лечение обикновено включва един или комбинация от следните методи:
Често се прилага интравенозен метилпреднизолон в продължение на три до пет дни, последван при необходимост от постепенно намаляване с перорален кортикостероид. Кортикостероидите потискат възпалението и активността на имунните клетки.
Те модулират имунния отговор чрез множество механизми и обикновено се прилагат в разделени дози за няколко дни.
При него плазмата, съдържаща автоантитела и възпалителни фактори, се отстранява и се заменя с албуминов разтвор или плазма. Методът е особено подходящ при тежко протичане, изразена автономна нестабилност, резистентни гърчове или централна хиповентилация. При тежки форми често се използва комбинация от кортикостероиди и интравенозен имуноглобулин или плазмен обмен. Изборът зависи от клиничното състояние, противопоказанията, наличните ресурси и вероятния механизъм на заболяването.
Когато се установи тумор, неговото своевременно отстраняване или онкологично лечение е съществена част от терапията. При анти-NMDAR енцефалит, свързан с овариален тератом, хирургичното отстраняване на тумора може да ускори възстановяването и да намали риска от рецидив. При други паранеопластични форми могат да бъдат необходими хирургично лечение, химиотерапия, лъчетерапия или комбинация от тях. Онкологичната терапия трябва да се координира с неврологичното и имуносупресивното лечение.
При липса на достатъчно подобрение след първоначалното лечение или при тежко прогресиране се преминава към терапия от втора линия.
Ритуксимаб е моноклонално антитяло срещу CD20, разположен върху В-лимфоцитите. Чрез намаляване на броя на В-клетките се ограничава образуването на автоантитела. Поради сравнително благоприятния профил на ефективност и безопасност ритуксимаб често е предпочитаната терапия от втора линия при антитяло-медииран автоимунен енцефалит.
Циклофосфамид е мощен имуносупресор, който засяга както В-, така и Т-лимфоцитите. Той може да бъде използван при тежки, паранеопластични или резистентни случаи, но изисква внимателно наблюдение поради риск от инфекции, увреждане на костния мозък, токсичност за пикочния мехур и други нежелани реакции.
Решението кога да се започне терапия от втора линия се взема индивидуално. При тежко състояние не е необходимо да се изчаква продължителен период без подобрение.
При заболяване, което не се повлиява от стандартните терапии, в специализирани центрове могат да се обсъдят допълнителни медикаменти, насочени към различни части на имунната система. Сред проучваните или използваните при избрани пациенти средства са тоцилизумаб, бортезомиб, дарутумумаб и други таргетни терапии. Данните за тези подходи са значително по-ограничени и се основават главно на ретроспективни серии и отделни клинични случаи. Те не представляват стандартно самолечение и трябва да се назначават само от мултидисциплинарен екип с опит в лечението на тежки невроимунологични заболявания.
Използват се подходящи антиепилептични медикаменти. При епилептичен статус може да бъде необходимо лечение в интензивно отделение с интравенозни лекарства и продължително ЕЕГ наблюдение. Гърчовете при автоимунен енцефалит често се повлияват непълно само от антиепилептични средства. Контролът на основното автоимунно възпаление чрез имунотерапия е решаващ. След успешно лечение част от пациентите могат постепенно да преустановят антиепилептичната терапия, докато при други остава хронична автоимунно-асоциирана епилепсия.
Психиатричните симптоми могат да бъдат изключително тежки и да изискват медикаментозно овладяване. Използват се антипсихотици, бензодиазепини, медикаменти за сън и други средства според симптомите. Необходимо е внимание, тъй като пациентите с анти-NMDAR енцефалит могат да бъдат чувствителни към антипсихотици и да развият изразена ригидност, двигателни нарушения, хипертермия или автономна нестабилност. Кататонията може да се повлияе от бензодиазепини, а в определени случаи се обсъжда електроконвулсивна терапия под специализиран контрол.
Интензивно лечение
При тежките форми могат да бъдат необходими:
Поддържащо и дългосрочно имуносупресивно лечение
Не всеки пациент се нуждае от продължителна имуносупресия. Много случаи, особено след успешно лечение на първи епизод и отстраняване на тумора, имат монофазно протичане.
Поддържащо лечение може да се обсъди при:
Използвани медикаменти са ритуксимаб, микофенолат мофетил и азатиоприн. Продължителността се определя индивидуално според клиничното протичане, вида на антителата и риска от рецидив.
Рехабилитация и възстановяване
След стабилизиране пациентите често се нуждаят от продължителна мултидисциплинарна рехабилитация, включваща:
Физическото възстановяване може да изпреварва когнитивното и емоционалното. Дори когато пациентът изглежда двигателно възстановен, могат да продължат проблеми с паметта, умората, концентрацията, планирането, социалното функциониране и контрола на емоциите.
Прогнозата зависи от вида на автоимунния енцефалит, възрастта на пациента, тежестта на заболяването, наличието на тумор, времето до започване на имунотерапия и необходимостта от интензивно лечение. Като цяло енцефалитите, свързани с антитела срещу повърхностни и синаптични антигени, имат по-добра прогноза от класическите паранеопластични синдроми с антитела срещу вътреклетъчни антигени. Причината е, че при повърхностните антитела нарушението често е функционално и обратимо, докато при Т-клетъчно медиираните синдроми може да настъпи необратима загуба на нервни клетки. При големи наблюдателни проучвания на анти-NMDAR енцефалит приблизително половината от пациентите показват подобрение през първите четири седмици след първа линия имунотерапия или отстраняване на тумора. Около четири от пет пациенти достигат добър функционален изход в рамките на две години. Възстановяването обаче често е бавно и може да продължи 18–24 месеца или повече.
По-неблагоприятна прогноза може да се очаква при:
Автоимунният енцефалит може да рецидивира. Рискът се различава при отделните подтипове и може да бъде по-висок при липса на тумор, непълно първоначално лечение или недостатъчно имуносупресивно лечение. Рецидивът не винаги повтаря напълно първоначалната клинична картина. Той може да започне само с нарушения на съня, промяна в поведението, нови гърчове или постепенно влошаване на паметта. Пациентите и близките трябва да бъдат информирани за ранните предупредителни симптоми и необходимостта от бърза повторна неврологична оценка.
Дори при добър общ функционален изход могат да останат:
Възстановяването не трябва да се оценява единствено по способността на пациента да ходи и да се обслужва сам. Необходима е оценка на паметта, вниманието, психичното състояние, социалното функциониране и качеството на живот.
Незабавна оценка в спешно отделение е необходима при внезапна или бързо прогресираща комбинация от:
Автоимунният енцефалит е лечимо заболяване, но може да прогресира бързо и да стане животозастрашаващо. Навременното насочване към неврологично отделение, изключването на инфекциозен енцефалит и ранното започване на подходяща имунотерапия могат съществено да подобрят прогнозата.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
