Резюме
Автоимунният хепатит е хронично чернодробно заболяване, при което имунната система на организма погрешно атакува собствените чернодробни клетки. Това води до възпаление на черния дроб. Заболяването може да започне с оплаквания като умора, гадене, болки в мускулите, отслабване или симптоми на остро чернодробно възпаление – като температура, пожълтяване на кожата и тежест в дясното подребрие. При много хора обаче липсват начални симптоми и заболяването се открива случайно чрез отклонения в чернодробните изследвания при кръвни тестове или по време на операция, когато черният дроб изглежда необичайно. Автоимунният хепатит в миналото е бил известен с различни имена, включително „лупоиден хепатит“ и „плазмоцитен хепатит“.
Класификация
Автоимунният хепатит се класифицира в три основни типа, в зависимост от наличието на определени автоантитела в кръвта. Важно е да се отбележи, че клиничната картина е сходна при всички типове, а класификацията служи основно за диагностични и изследователски цели.
Тип 1 автоимунен хепатит
Това е най-честата форма, срещана както при деца, така и при възрастни. Характеризира се с наличие на следните автоантитела:
Тип 2 автоимунен хепатит
Този тип е по-рядък и се среща предимно при деца и млади хора. Свързан е със следните антитела:
- Антитела срещу чернодробно-бъбречни микрозоми тип 1 (LKM-1)
- Антитела срещу чернодробен цитозол тип 1 (LC-1 или SLC-1)
- Серонегативен автоимунен хепатит
При този тип не се откриват типичните автоантитела (ANA, ASMA, LKM-1 и др.), но пациентите проявяват клинични и хистологични белези, характерни за автоимунен хепатит, и реагират добре на стандартното лечение. Диагнозата често се поставя чрез изключване на други заболявания и наблюдение на отговора към терапията.
Епидемиология
Заболяването е рядко (16–25/100 000 души в Европа), като засяга жените 3 пъти по-често от мъжете. Има два пика на проява: при млади жени (18–20 г.) и около менопаузата.
Етиология
Точната причина за възникване на автоимунен хепатит не е напълно изяснена. Счита се, че заболяването възниква в резултат на комбинация от генетична предразположеност, външен отключващ фактор (напр. вируси, лекарства, билки или ваксини) и нарушение в работата на имунната система, което води до хронично възпаление на чернодробните клетки и с времето – до развитие на фиброза на черния дроб. Около 60% от пациентите имат признаци на хроничен хепатит, но без наличие на вирусна инфекция, което насочва вниманието към автоимунен механизъм. Заболяването е тясно свързано с наличие на автоантитела, особено анти-гладки мускулни антитела (anti-smooth muscle antibodies – ASMA). Генетичната основа на заболяването не е напълно установена, но има наблюдавани връзки между някои форми на автоимунен хепатит и определени генетични типове (HLA). Например:
- HLA-DR3 се свързва с по-ранно начало и по-тежко протичане
- HLA-DR4 – с по-късно начало на заболяването
Тези данни подкрепят тезата, че автоимунният хепатит е резултат от взаимодействие между вътрешни (наследствени) и външни фактори, които предизвикват неправилна реакция на имунната система към чернодробната тъкан.
Патогенеза
Механизмите, по които се развива автоимунният хепатит, все още не са напълно изяснени, но съвременните изследвания сочат, че важна роля играят генетичната предразположеност, молекулярната мимикрия (сходство между чужди и собствени молекули, което обърква имунната система), както и нарушения в дейността на регулаторните T-клетки, които обикновено потискат автоимунните реакции.
Основният механизъм включва имунна атака от T-клетки срещу собствени структури в черния дроб. За да започне този процес, специфични чернодробни молекули (автоантигени) трябва да бъдат представени на незрели T-хелперни клетки (Th) от антиген-представящи клетки. След разпознаването им, Th-клетките се активират и се диференцират в Th1, Th2 или Th17-клетки, като всяка от тези подгрупи отделя различни цитокини, които задействат възпалителна каскада и увреждане на чернодробната тъкан.
При автоимунен хепатит има намален брой и/или нарушена функция на регулаторните T-клетки, които в нормални условия потискат подобни автоимунни реакции. Това позволява на възпалението да се засили и да се превърне в хроничен процес.
Хистологично (при изследване на чернодробна тъкан под микроскоп), заболяването се характеризира с интерфейсен хепатит – натрупване на имунни клетки (мононуклеарни клетки) около порталните пространства на черния дроб, което е типичен белег за автоагресивна имунна реакция.
В обобщение, автоимунният хепатит възниква, когато имунната система разпознае собствени чернодробни структури като чужди, атакува ги и поради липса на достатъчен контрол от регулаторните механизми, увреждането се задълбочава и хронифицира.
Клинична картина
Автоимунният хепатит може да протича по различни начини – от напълно безсимптомен (в около 12–35% от случаите), до тежки форми с остро възпаление на черния дроб или дори с остра чернодробна недостатъчност.
Най-често хората се оплакват от неспецифични и продължителни симптоми като:
- умора
- общо неразположение
- отслабване на тегло
- леко неясно усещане за болка в дясната горна част на корема
- анорексия (липса на апетит)
- сърбеж по кожата
- гадене
- жълтеница
- болки в ставите, най-често малките стави на ръцете
Понякога се появяват кожен обрив или необяснима температура. При жените често се наблюдава липса на менструация (аменорея). Физикалният преглед може да бъде напълно нормален, но е възможно да покаже признаци на хронично чернодробно заболяване. При много пациенти заболяването се открива случайно – чрез рутинни кръвни изследвания, където се установява необяснимо повишение на чернодробните ензими (трансаминази). В някои случаи, още при първоначалната диагноза, вече е настъпила цироза на черния дроб. Характерно е, че нивата на алкална фосфатаза и билирубин обикновено са нормални. Автоимунният хепатит може да се прояви заедно с други автоимунни заболявания, като:
- тип 1 диабет
- улцерозен колит
- лупус
- цьолиакия
- васкулити
- автоимунен тиреоидит
Диагноза
Диагностицирането на автоимунен хепатит изисква съчетание от клинични данни, лабораторни изследвания и чернодробна биопсия, като задължително се изключват други възможни причини за чернодробно заболяване – като вирусни хепатити, наследствени, метаболитни, холестатични или медикаментозно индуцирани чернодробни увреждания.
- Лабораторни изследвания и автоантитела
Диагнозата често се подпомага от наличието на специфични автоантитела в кръвта, сред които най-често се откриват:
- Антинуклеарни антитела (ANA)
- Антитела срещу гладки мускули (SMA)
- Антитела срещу чернодробно-бъбречни микрозоми (LKM-1, LKM-2, LKM-3)
- Антитела срещу разтворим чернодробен антиген (SLA)
- Антитела срещу чернодробно-панкреатичен антиген (LP)
Повишено ниво на имуноглобулин G (IgG) и наличие на хипергамаглобулинемия също подкрепят диагнозата. Наличието на анти-митохондриални антитела (AMA) е по-характерно за друго автоимунно заболяване – първична билиарна холангит.
- Чернодробна биопсия (хистология)
За потвърждение на диагнозата е необходимо вземане на тъкан от черния дроб (биопсия), обикновено чрез фина игла. Хистологично автоимунният хепатит показва:
- Инфилтрат от мононуклеарни клетки (възпалителни клетки) около порталните пространства, който нахлува в съседния чернодробен паренхим – т.нар. интерфейсен хепатит
- Плазмоцитен инфилтрат, наличие на розетки от хепатоцити и многоядрени гигантски клетки
- Различна степен на фиброза – от лека до тежка. При напреднали случаи се наблюдава бридинг фиброза, която нарушава нормалната структура на чернодробната тъкан и води до цироза
- При наличие на увреждане на жлъчните пътища или грануломи, трябва да се обмисли и диагнозата първична билиарна холангит или саркоидоза
- Диагностични скорови системи
Разработени са диагностични скорови системи, най-известната от които е от Международната група по автоимунен хепатит. В клиничната практика често се използва опростена скала, която включва:
- титри на автоантитела
- нива на IgG
- хистологични находки
- изключване на вирусен хепатит
Тези данни се комбинират за по-точна оценка, въпреки че скоровите системи са по-полезни при научни проучвания, отколкото при индивидуална диагностика.
Диференциална диагноза
Поставянето на диагнозата автоимунен хепатит изисква внимателно разграничаване от други заболявания, които могат да причинят остър или хроничен хепатит, както и цироза. Това включва както други автоимунни чернодробни заболявания, така и инфекциозни, метаболитни и медикаментозни причини.
- Други автоимунни чернодробни заболявания
- Първичен билиарен холангит (ПБХ)
Обикновено се характеризира с изолирано повишение на анти-митохондриални антитела (AMA), което го отличава от автоимунния хепатит. Необходима е допълнителна диагностична оценка (например чернодробна биопсия и образни изследвания).
- Синдроми на припокриване (Overlap syndromes):
Автоимунният хепатит може да се припокрива по симптоматика с първичен склерозиращ холангит (ПСХ). Отличителен белег при ПСХ е наличието на стеснения и разширения по хода на жлъчните пътища, които не се наблюдават при класически автоимунен хепатит.
- Вирусни хепатити
Трябва да се изключат остри и хронични инфекции с вируси като:
- Хепатит A, B, C, D, E
- Херпес симплекс вирус (HSV)
- Варицела-зостер вирус (VZV)
- Епщайн-Бар вирус (EBV)
- Цитомегаловирус (CMV)
Серологични тестове и ПСР (PCR) методи помагат в разграничаването.
- Медикаментозно индуцирано чернодробно увреждане
- Някои лекарства могат да предизвикат чернодробно възпаление с подобна хистологична картина.
- Чернодробната биопсия може да разкрие преобладаване на неутрофили в порталните зони, което е по-характерно за медикаментозна увреда.
- Метаболитни и други състояния
- Неалкохолен стеатохепатит (NASH):
Отличава се с мастна инфилтрация, неутрофили и фиброза в централната зона – всичко това може да се види при чернодробна биопсия.
- Свръхнормно натрупване на желязо (напр. хемохроматоза):
Повишеното натрупване на желязо може да предизвика хронично чернодробно възпаление. Диагнозата се потвърждава чрез лабораторни тестове за серумен феритин и трансферинова сатурация, както и чернодробна биопсия с оцветяване за желязо.
- Чернодробно засягане при лупус:
Рядко се наблюдава повишение на ASMA или AMA антитела. Диференцирането става чрез оценка на други системни прояви на лупус.
- Остра чернодробна недостатъчност
Може да се прояви с високи нива на автоантитела, но това само по себе си не е достатъчно за диагноза автоимунен хепатит. Изисква се цялостна клинична и лабораторна преценка.
Лечение
Лечението на автоимунния хепатит се определя индивидуално според тежестта на симптомите, нивата на чернодробните ензими и антитела, данните от чернодробна биопсия и поносимостта към медикаменти. Обикновено не се започва лечение при пациенти без симптоми, с нормални лабораторни показатели и липса на възпаление на чернодробна биопсия, тъй като при тях рискът от прогресия е нисък. При симптоматични пациенти, особено при млади хора с активен възпалителен процес в черния дроб, лечението се препоръчва. Някои специалисти препоръчват терапия дори при дългосрочно безсимптомни пациенти, за да се предотврати усложнение на заболяването.
Основното лечение се провежда с имуносупресивни лекарства – глюкокортикостероиди и нестероидни имуносупресори, понякога в комбинация.
Цироза може да се развие въпреки лечението при част от пациентите, особено ако те не постигнат пълен отговор, имат чести рецидиви или се стигне до терапевтичен неуспех. При напреднала цироза или при бързо развиваща се чернодробна недостатъчност, чернодробната трансплантация остава единствената ефективна терапия. Обичайно пациентите, които започнат дългосрочна имуносупресивна терапия, продължават с нея за години или дори цял живот. При добро повлияване и нормализиране на чернодробните ензими и нивото на IgG в продължение на поне две години, терапията може да бъде преустановена, но при около 90% от пациентите настъпва рецидив, което налага повторно започване на лечението. Затова при някои пациенти се препоръчва доживотна имуносупресия.
Прогноза
Прогнозата при автоимунен хепатит зависи основно от това дали заболяването се лекува. Без лечение, десетгодишната преживяемост при симптоматични пациенти е около 50%, но при навременна и адекватна терапия тя надвишава 90%. Въпреки положителния ефект на лечението, пациентите с автоимунен хепатит като цяло имат по-ниска преживяемост без трансплантация в сравнение с общото население. При напреднал стадий на заболяването или при пациенти, които не се повлияват от терапията, се налага чернодробна трансплантация, като прогнозата след трансплантация обикновено е добра – над 80% преживяемост в рамките на пет години. Тежестта на протичане и отговорът към лечението могат да се различават според расовата принадлежност. Например, при афроамериканци заболяването често се проявява в по-агресивна форма и е свързано с по-неблагоприятна прогноза.
Референции:
