Определение
Болестта на Бехчет е хронично автоимунно възпалително заболяване, което засяга множество органи и системи. Най-честите симптоми включват болезнени язви по лигавиците на устната лигавица, гениталиите и други части на тялото, възпаление на очите и артрит. Язвите могат да продължат от няколко дни до седмица или повече. По-рядко може да се наблюдава възпаление на главния или на гръбначния мозък, кръвни съсиреци, аневризми или слепота. Симптомите често са рецидивиращи.
Честота
Честотата на Болестта на Бехчет варира в зависимост от географския регион и етническата принадлежност. Най-често заболяването се среща в страните от т.нар. „Път на коприната“, включително Турция, Иран, Япония и Китай.
- Турция има най-висока честота – около 80–420 случая на 100 000 души.
- В Близкия изток и Азия честотата е около 10–30 случая на 100 000 души.
- В Европа и Северна Америка заболяването е много по-рядко – под 1 случай на 100 000 души.
Болестта засяга най-често хора на възраст между 20 и 40 години, като мъжете обикновено са с по-тежко протичане от жените.
Етиология
Етиологията на Болестта на Бехчет не е напълно изяснена, но се смята, че тя е мултифакторно (многофакторно) автоимунно заболяване с генетична предразположеност и възможно участие на външни фактори.
- Генетична предразположеност
Най-силно свързан генетичен фактор е HLA-B51, който значително увеличава риска от развитие на болестта, особено при хора от региони с висока честота на заболяването. Въпреки това, не всички носители на HLA-B51 развиват болестта, което показва, че са необходими допълнителни фактори.
- Автоимунни и имунологични механизми
Счита се, че заболяването е свързано с дисфункция на вродения и адаптивния имунен отговор, водеща до системно възпаление. Повишена активност на неутрофилите, прекомерно производство на провъзпалителни цитокини (TNF-α, IL-6, IL-17) и нарушение на Т-клетъчната регулация играят роля в патогенезата.
Възможна роля на вирусни и бактериални инфекции, като Streptococcus spp. и Herpes simplex virus (HSV-1), които могат да предизвикат анормален (нарушен) имунен отговор. Висока честота на антистрептолизинови антитела при пациенти с болест на Бехчет предполага връзка с предходни стрептококови инфекции.
- Фактори на околната среда
Стрес, тютюнопушене, излагане на определени химикали могат да влошат симптомите или да провокират пристъп. Механични увреждания (т.нар. псевдопатергична реакция) могат да предизвикат кожни лезии при някои пациенти.
Патогенеза
Болестта на Бехчет е системно възпалително заболяване с автоимунни и автоинфламаторни механизми, водещи до васкулит – възпаление на малките и средни кръвоносни съдове. Патогенезата ѝ включва комплексно взаимодействие между генетични, имунологични и външни фактори, което води до хронично възпаление и увреждане на множество органи.
HLA-B51 е основният генетичен рисков фактор, особено при пациенти от ендемични зони (Турция, Близкия изток, Далечния изток). Други свързани гени: IL-10 (намалена противовъзпалителна активност), IL-23R и STAT4 (участие в Th17-пътя). Генетичната предразположеност обаче не е достатъчна за развитието на болестта, което предполага наличие на допълнителни фактори.
- Дисфункция на вродения и адаптивния имунен отговор
- Хиперактивност на неутрофилите. Пациентите с Болест на Бехчет имат повишена неутрофилна активност, което води до засилена хемотаксис, фагоцитоза и продукция на реактивни кислородни форми (ROS). Това причинява увреждане на ендотела и развитие на васкулит.
- Дисрегулация на Т-клетките. Увеличена активност на Th1 и Th17 клетките → повишена продукция на IL-17, IL-6, TNF-α, IFN-γ, които поддържат възпалителния процес. Намалена функция на регулаторните Т-клетки (Treg) → неспособност за контролиране на автоимунния отговор.
- Антиген-специфичен имунен отговор. Инфекциозни агенти като Streptococcus spp. и Herpes simplex virus (HSV-1) могат да действат като отключващи агенти, водещи до анормален имунен отговор чрез молекулярна мимикрия.
- Възпалителен васкулит – основен механизъм на заболяването
Патологичната активация на ендотелните клетки води до експресия на адхезионни молекули (ICAM-1, VCAM-1), които привличат възпалителни клетки. Неутрофилите и моноцитите проникват в съдовата стена, причинявайки ендотелна дисфункция и увреждане на съдовете. Това води до:
- Тромбози (венозни и артериални)
- Аневризми и съдови руптури
- Органна исхемия и инфаркти
- Клинични прояви на базата на патогенезата
- Орални и генитални язви: резултат от Т-клетъчно-медииран автоимунен отговор и нарушен епителен имунитет.
- Очен увеит: Th1/Th17-доминиран възпалителен процес в увеята на окото.
- Кожни лезии: причинени от инфилтрация на неутрофили и дермален васкулит.
- Невро-Бехчет: възпаление на централната нервна система (ЦНС), засягащо мозъчните съдове и причиняващо неврологични симптоми.
Клинична картина
Почти всички хора с Болестта на Бехчет имат някаква форма на болезнени язви в устната кухина. Те са вид афтозни язви или нецикатризиращи орални лезии. Оралните лезии са подобни на тези, наблюдавани при възпалителни заболявания на червата, и могат да се появяват отново. Болезнени генитални язви обикновено се развиват около ануса, вулвата или скротума и причиняват белези при 75% от пациентите. Освен това, пациентите могат да имат еритема нодозум, кожен пустулозен васкулит и лезии, подобни на пиодерма гангренозум.
Възпалително очно засягане може да възникне в ранния стадий на болестта и да доведе до трайна загуба на зрение в 20% от случаите. Засягането на очите може да бъде под формата на заден увеит, преден увеит или ретинален васкулит. Предният увеит се проявява с болка в очите, зачервяване на конюнктивата, хипопион (гной в предна очна камера) и намалена зрителна острота, докато задният увеит се характеризира с безболезнено намаление на зрителната острота и плаващи обекти в зрителното поле. Рядка форма на очно засягане при този синдром е ретиналният васкулит, който води до безболезнено намаление на зрението, възможно наличие на плаващи обекти или дефекти в зрителното поле.
Ангажирането на зрителния нерв при Болестта на Бехчет е рядко, като обикновено се проявява като прогресивна атрофия на нерва и загуба на зрение. Атрофията на зрителния нерв е най-честата причина за зрително увреждане при Болестта на Бехчет. Тя може да бъде първична или вторична в резултат на заболяване на ретината или едем на папилите, причинен от тромбоза на дуралните синуси.
Признаците и симптомите на остра оптична невропатия включват безболезнена загуба на зрението, засягаща едното или двете очи, намалена зрителна острота, намалено цветно зрение, централен скотом, подут очен диск, макулен едем или ретробулбарна болка. Когато тези симптоми се появят заедно с мукокутанни язви, те повишават подозрението за остра оптична невропатия при болестта на Бехчет. Може да възникне и еписклерит, който причинява зачервяване на окото и лека болка, но без значително влияние върху зрението.
Гастроинтестиналните прояви включват коремна болка, гадене и диария с или без наличие на кръв, като най-често засягат терминалния илеум и илеоцекалната клапа. Някои пациенти с Болестта на Бехчет изпитват коремна чувствителност, подуване и общ дискомфорт в корема. При леки случаи симптомите могат да наподобяват синдром на раздразненото черво, докато по-тежките случаи напомнят възпалителни заболявания на червата, като улцерозен колит или Болест на Крон.
Язвите, причинени от Болестта на Бехчет, могат да бъдат афтозни или да имат класически изразен вид с ерозиране. Възможно е наличието на линейни и фисуриращи язви с дължина до 5 см. Биопсиите разкриват васкулит (флебит или венулит) с неутрофилна възпалителна инфилтрация. Засягането на хранопровода, стомаха и дебелото черво е рядко.
Белодробното засягане обикновено се проявява като хемоптиза (жилки кръв в храчките), плеврит, кашлица или температура. В тежки случаи може да бъде животозастрашаващо, ако в изходната белодробна артерия се развие аневризма, която се разкъса, причинявайки масивен съдови колапс и фатално кървене в белите дробове. Възможно е също развитие на тромбоза в белодробната артерия.
Артритът се засяга до половината от пациентите и обикновено представлява неерозивен асиметричен поли- или олигоартрит, засягащ предимно големите стави на долните крайници.
Рядко Болестта на Бехчет може да засегне бъбреците. Това може да се прояви като:
- Гломерулонефрит
- Амилоидоза
- IgA нефропатия
- Съдови заболявания
- Странични ефекти от лекарства като НСПВС, циклофосфамид, циклоспорин и такролимус
Съдови заболявания на малките съдове водят до бъбречен васкулит, докато засягането на големите съдове причинява аневризми и тромбози. Сериозните бъбречни проблеми са по-чести при мъже с анамнеза за съдово засягане на големи съдове в други части на тялото. Засягането на пикочния мехур и уретрата е рядко.
Неврологичното засягане най-често се проявява като хроничен менингоенцефалит. Лезиите обикновено се намират в мозъчния ствол, базалните ганглии и бялото вещество на дълбоките хемисфери, като могат да наподобяват тези при множествена склероза. В хронични случаи може да се наблюдава атрофия на мозъчния ствол.
Неврологичните прояви варират от асептичен менингит до съдова тромбоза, като тромбоза на дуралните синуси и органичен мозъчен синдром, проявяващ се с обърканост, гърчове и загуба на паметта. Внезапна загуба на слуха също може да бъде свързана със заболяването. Тези прояви често се появяват в късните стадии и са свързани с лоша прогноза.
При засягане на корена на аортата може да се наблюдава хронична аортна регургитация. Макар и рядко, има съобщения за инфаркт на миокарда с ангиографски потвърдена остра коронарна артериална тромбоза.
Съдово засягане се наблюдава при 7–29% от пациентите, като артериалните лезии представляват 15% от всички съдови лезии. Артериалните лезии представляват по-висок риск, като най-честите са стенози, запушвания, аневризми и псевдоаневризми.
Прогноза
Прогнозата при Болестта на Бехчет варира значително в зависимост от тежестта на заболяването, засегнатите органи и навременното лечение. Въпреки че заболяването има хронично-рецидивиращ ход, ранната диагноза и адекватната терапия могат значително да подобрят качеството на живот на пациентите и да намалят риска от тежки усложнения. При леките форми на болестта и адекватно лечение пациентите имат нормална продължителност на живота. При тежките форми с ангажиране на мозъка, белите дробове и големите съдове има повишен риск от намалена продължителност на живота, особено при нелекувани пациенти. Смъртността при Болестта на Бехчет се свързва основно с аневризмални руптури, тежка белодробна тромбоза, масивни кръвоизливи и мозъчни усложнения.
Диагноза
Диагнозата на болестта на Бехчет се основава основно на клинични критерии, тъй като не съществуват специфични лабораторни тестове или биомаркери за потвърждаване на заболяването. Най-широко използваните диагностични критерии са тези на Международната изследователска група (International Study Group – ISG) за Болестта на Бехчет и Международната клинична група за Болестта на Бехчет (International Criteria for Behçet’s Disease – ICBD).
Критерии на Международната изследователска група (ISG) (1990 г.)
За поставяне на диагноза е необходимо наличието на:
Рецидивиращи орални язви (афти) най-малко три пъти за 12 месеца
+ поне два от следните симптоми:
- Рецидивиращи генитални язви (с белези)
- Очни прояви – преден/заден увеит или ретинален васкулит
- Кожни лезии – еритема нодозум, псевдофоликулит или папулопустуларни лезии
- Положителен патергичен тест (образуване на пустула на мястото на убождане след 24-48 часа)
Тези критерии са високоспецифични (97%), но с по-ниска чувствителност (50-75%).
Международни клинични критерии за Болестта на Бехчет (ICBD) (2014 г.) ICBD критериите работят на точкова система, като за диагноза са необходими ≥4 точки.
| Клинична проява |
Точки |
| Орални язви |
2 |
| Генитални язви |
2 |
| Очни прояви (увеит, ретинален васкулит) |
2 |
| Кожни лезии (еритема нодозум, фоликулит, пустули) |
1 |
| Положителен патергичен тест |
1 |
| Неврологични симптоми (менингоенцефалит, съдови инсулти) |
1 |
| Големи съдови лезии (тромбози, аневризми) |
1 |
Предимства на ICBD критериите:
- По-висока чувствителност (96%) в сравнение с ISG критериите
- Включват неврологични и съдови прояви, които не са част от ISG критериите
- Патергичен тест (Pathergy Test)
Тестът се извършва чрез убождане на кожата със стерилна игла (например на предмишницата). След 24-48 часа при положителен тест се появява папула, пустула или възпалена лезия. По-често положителен при пациенти от Близкия Изток и Азия, но с по-ниска честота при пациенти от Европа и Северна Америка.
- Допълнителни лабораторни и образни изследвания
Няма специфичен тест за Болестта на Бехчет, но някои изследвания могат да помогнат при диагнозата:
- Възпалителни маркери – повишени CRP, ESR
- Офталмологични тестове – цепната лампа, флуоресцентна ангиография, OCT (оптична кохерентна томография)
- Магнитен резонанс (MRI) – за невро-Бехчет (мозъчни лезии, дурална венозна тромбоза)
- Ангиография – за съдови усложнения (аневризми, тромбози)
- Цереброспинална течност (CSF анализ) – при неврологично засягане (повишен протеин, плейоцитоза)
Лечение
Първоначалното лечение е насочено към облекчаване на симптомите, намаляване на възпалението и контролиране на активността на имунната система. Кортикостероидна терапия във високи дози често се използва при тежки прояви на заболяването. Биологичната терапия с анти-TNF антитела, като Инфликсимаб, показва обещаващи резултати при лечението на увеита, свързан със заболяването. Инфликсимаб, както и други анти-TNF терапии, включително Етанерцепт и Адалимумаб, могат да бъдат полезни за лечение на кожнолигавичните прояви.
Лекарството Азатиоприн (Имуран) в комбинация с кортикостероиди, също показва добри резултати, а лечението с Колхицин може да бъде полезно за лечение на някои генитални язви, еритема нодозум и артрит.
Лекарството Талидомид също се използва поради своето имуно-модулиращо действие. Медикаментите Дапсон и Ребамипид са показали благоприятни резултати при лечението на кожнолигавични лезии в малки клинични проучвания.
Поради рядкостта на заболяването, оптималното лечение на острата оптична невропатия при Болестта на Бехчет не е напълно установено. Ранното идентифициране и лечение са от решаващо значение. Лечението с Циклоспорин, периокуларен Триамцинолон и интравенозен Метилпреднизолон, последван от перорални кортикостероиди (преднизон), могат да бъдат ефективни, въпреки че рецидивите могат да доведат до необратима загуба на зрение. Имуносупресори, като интерферон-алфа и антитела срещу TNF-алфа, могат да подобрят, но не напълно да спрат симптомите на очната форма на болестта, която може да прогресира въпреки лечението. Ако възпалителният процес е ограничен само до предната очна камера, прогнозата е по-добра. Ангажирането на задния сегмент на окото, особено с неврит на зрителния нерв, е лош прогностичен индикатор. Вторичната атрофия на зрителния нерв често е необратима. В случаи на вътречерепна хипертония може да са необходими лумбална пункция или хирургично лечение, ако заболяването е резистентно на лечение с имуносупресори и кортикостероиди.
Интравенозната имуноглобулинова терапия с Имуновенин може да бъде опция за лечение на тежки или усложнени случаи.
Хирургичното лечение на артериалните прояви на Болестта на Бехчет крие много рискове, тъй като облитериращият ендоартериит на vasa vasorum причинява удебеляване на медиалния слой и разцепване на еластиновите влакна. В резултат на това могат да се образуват анастомотични псевдоаневризми и псевдоаневризми на местата на пункция при ангиография или ендоваскуларно лечение. Освен това съществува риск от ранно запушване на кръвоносните съдове.
Поради тези причини, инвазивното лечение не трябва да се извършва в острата и активна фаза на заболяването, когато възпалението е в своя пик. Оценката на активността на заболяването обикновено се основава на честотата на рецидив на симптомите, нивата на възпалителните маркери СУЕ и CRP.
Ендоваскуларното лечение може да бъде ефективна и безопасна алтернатива на откритото хирургично лечение, като има по-малко следоперативни усложнения, по-бързо възстановяване и по-ниска нужда от интензивни грижи, като същевременно предлага успех и проходимост, съпоставими с тези на хирургията. Въпреки това, дългосрочните резултати от ендоваскуларното лечение при болестта на Бехчет все още не са напълно установени.
Референции:
