Съдържание
IgA нефропатията, известна като болест на Бергер, представлява първично или вторично гломерулно заболяване, характеризиращо се с доминиращо или съвместно доминиращо отлагане на имуноглобулин А, предимно от подклас IgA1, в мезангиума на бъбречните гломерули. Мезангиумът е поддържащата тъкан между капилярите на гломерула. Натрупването на IgA-съдържащи имунни комплекси активира възпалителни механизми и може постепенно да увреди както гломерулите, така и останалата част от нефрона.
Разграничават се две основни форми:
IgA нефропатията е близка по механизъм до IgA васкулита, познат в миналото като пурпура на Henoch–Schönlein, но двете състояния не са напълно еднакви. При IgA нефропатията клиничната изява е предимно бъбречна, докато при IgA васкулита има системно възпаление на малките кръвоносни съдове с кожна пурпура, ставни болки, коремни симптоми и евентуално бъбречно засягане.
IgA нефропатията се приема за най-честото първично гломерулно заболяване в света. Реалната честота обаче е трудно да бъде определена, тъй като диагнозата изисква бъбречна биопсия, а много пациенти с лека микроскопска хематурия никога не достигат до биопсично изследване. Систематичен анализ на международни проучвания установява значителни географски различия. Съобщаваната годишна честота варира приблизително от 0,06 на 100 000 души в някои части на Африка до около 4,2 на 100 000 в Япония. Заболяването се открива по-често в Източна Азия, следвана от Европа и Северна Америка, и по-рядко в някои африкански популации. Част от различията се обясняват с генетични фактори, но съществено значение имат и различните политики за профилактично изследване на урината и показанията за бъбречна биопсия. IgA нефропатията може да се прояви във всяка възраст, включително при деца, но често се диагностицира през второто, третото или четвъртото десетилетие от живота. В много популации мъжете боледуват по-често от жените. При децата заболяването по-често се открива след епизод на видима кръв в урината, докато при възрастните нерядко се диагностицира случайно при изследване, показващо микроскопска хематурия, протеинурия или артериална хипертония. Тъй като леките случаи могат да останат неразпознати, официално регистрираната честота вероятно подценява реалното разпространение на заболяването.
Точната причина за IgA нефропатията не е една-единствена. Смята се, че заболяването възниква в резултат от взаимодействие между генетична предразположеност, нарушения на имунната система и фактори на околната среда.
При повечето пациенти заболяването не се наследява директно по прост модел, както например някои моногенни заболявания. Съществуват обаче фамилни форми и при близки роднини може да се откриват микроскопска хематурия или IgA нефропатия. Генетичните изследвания установяват множество варианти, свързани с регулацията на мукозния имунитет, образуването на IgA, активността на комплементната система и способността на бъбреците да отстраняват имунните комплекси. Отделният генетичен вариант обикновено не е достатъчен да причини заболяването, но съвкупността от множество варианти може да увеличи индивидуалния риск.
Имуноглобулин А има важна защитна роля върху лигавиците на дихателната и храносмилателната система. При IgA нефропатията част от IgA1 молекулите имат неправилно изградени въглехидратни странични вериги и се означават като галактозо-дефицитен IgA1. Образуването на тези патологични молекули вероятно е свързано с имунната тъкан в червата, сливиците и други лигавични структури. Особено значение се отдава на сигнални молекули като BAFF и APRIL, които контролират оцеляването и активността на В-лимфоцитите и плазматичните клетки, произвеждащи антитела.
При много пациенти видимата кръв в урината се появява по време на или непосредствено след инфекция на горните дихателни пътища, тонзилит, фарингит или гастроинтестинална инфекция. Това не означава, че самата инфекция е единствената причина за заболяването. По-скоро тя активира мукозната имунна система и временно увеличава производството на патологичен IgA. Заболяването не е заразно и не се предава от човек на човек.
IgA-доминантни отлагания могат да се установят при:
Поради това след доказване на IgA отлагания при биопсията винаги трябва да се прецени дали става дума за първична или вторична форма.
Най-разпространеното обяснение за развитието на IgA нефропатията е т.нар. многостъпален или „четириударен“ модел.
Първата стъпка е повишеното образуване на IgA1 молекули с недостатъчно количество галактоза в определени въглехидратни вериги. Тези молекули се различават от нормалния IgA и могат да бъдат разпознати от имунната система като необичайни. Не всеки човек с повишени нива на галактозо-дефицитен IgA1 развива нефропатия. Следователно тази промяна е необходима, но сама по себе си обикновено не е достатъчна.
Организмът може да образува IgG или IgA антитела срещу неправилно гликозилираните части на IgA1. Тези антитела се свързват с патологичния IgA1.
Свързването между патологичния IgA1 и автоантителата води до образуване на по-големи имунни комплекси. Част от тях не се отстраняват достатъчно ефективно от черния дроб и циркулират в кръвта.
Имунните комплекси се натрупват предимно в мезангиума на бъбречните гломерули. Те активират мезангиалните клетки, комплементната система и различни възпалителни медиатори. Най-голямо значение имат алтернативният и лектиновият път на комплемента. Активираните мезангиални клетки започват да се размножават и да отделят цитокини, растежни фактори и компоненти на извънклетъчната матрица. Възпалението може да засегне гломерулните капиляри и подоцитите – специализираните клетки, които ограничават преминаването на белтъци в урината. При продължително заболяване настъпват сегментна гломерулосклероза, тубулна атрофия и интерстициална фиброза. Тези хронични промени са по-трудно обратими и са свързани с постепенно намаляване на броя на функциониращите нефрони. Хематурията се дължи на преминаването на еритроцити през увредената гломерулна капилярна стена. Протеинурията възниква при нарушаване на филтрационната бариера, а продължителната загуба на белтък допълнително уврежда бъбречните тубули и ускорява фиброзата.
Клиничното протичане е изключително разнообразно. Някои пациенти имат само минимални промени в урината, докато други развиват значителна протеинурия, хипертония и прогресиращо бъбречно увреждане.
Това е една от най-честите прояви. Кръвта в урината е в толкова малко количество, че не променя видимо нейния цвят и се установява само чрез тест-лента и микроскопско изследване. Микроскопската хематурия може да бъде постоянна или периодична. Често се съчетава с различна по степен протеинурия. Пациентът обикновено няма болка или други оплаквания и заболяването се открива при профилактично изследване, предоперативна подготовка или преглед по друг повод.
Характерна проява е внезапното оцветяване на урината в розово, червено, кафеникаво или подобно на чай. Епизодът често започва едновременно с инфекция на горните дихателни пътища или в рамките на първите един-два дни от нея. Това се нарича синфарингитна хематурия. Тази кратка времева връзка помага за разграничаване от постинфекциозния гломерулонефрит, при който бъбречните прояви обикновено се появяват след по-дълъг интервал от инфекцията. Макроскопската хематурия може да продължи от няколко часа до няколко дни. Между епизодите често остава микроскопска хематурия.
При увреждане на гломерулната филтрационна бариера белтъкът преминава в урината. Малката протеинурия обикновено не причинява симптоми. При по-голяма загуба урината може да изглежда трайно пенеста. Протеинурията е един от най-важните показатели за бъдещия риск. Колкото по-висока и по-продължителна е тя, толкова по-голяма е вероятността от прогресиране на бъбречното заболяване.
Повишеното артериално налягане може да бъде както последица, така и фактор за ускоряване на бъбречното увреждане. В ранните стадии пациентът често няма симптоми. При по-високи стойности могат да се появят главоболие, замайване или сърцебиене, но липсата на оплаквания не изключва хипертония.
Подуване около очите, по глезените и подбедриците може да възникне при по-голяма протеинурия, намалена бъбречна функция или задръжка на натрий и вода. Отоците обикновено са по-изразени сутрин около очите и вечер по долните крайници.
Нефротичният синдром е сравнително рядка начална проява на класическата IgA нефропатия. Той се характеризира с протеинурия над 3,5 g дневно, понижено ниво на албумина в кръвта, отоци и често нарушения в липидния профил. При някои пациенти биопсията показва едновременно мезангиални IgA отлагания и промени, характерни за минимални промени на гломерулите. Тези случаи могат да се повлияват подобно на заболяването с минимални промени. При други нефротичната протеинурия е резултат от напреднала гломерулосклероза или вторична фокално-сегментна гломерулосклероза.
Остро влошаване на бъбречната функция може да настъпи по време на тежък епизод на видима хематурия. Голямото количество еритроцити и хемоглобинови продукти може да увреди и запуши бъбречните тубули. По-рядко заболяването протича като бързопрогресиращ гломерулонефрит с образуване на множество полулуния в гломерулите и бързо покачване на креатинина.
При значително намалена бъбречна функция могат да се появят:
Тези симптоми не са специфични за IgA нефропатията, а са характерни за напредналото хронично бъбречно заболяване като цяло.
Лекарят оценява наличието на видима хематурия, връзката ѝ с инфекции, отоци, промени в артериалното налягане и фамилна анамнеза за бъбречни заболявания. Важно е да се търсят прояви на системно заболяване – кожна пурпура, ставни оплаквания, коремна болка, хронична диария, чернодробни прояви или данни за хронична инфекция. Физикалният преглед включва измерване на кръвното налягане, оценка за отоци, телесно тегло и белези на системно заболяване.
Общото изследване на урината може да покаже кръв и белтък. При микроскопията често се установяват дисморфни еритроцити, които насочват към гломерулен произход на кървенето. Еритроцитните цилиндри са по-специфичен белег за гломерулонефрит, но не винаги присъстват. Белтъчната загуба трябва да бъде количествено оценена чрез:
Еднократният резултат невинаги е достатъчен, тъй като протеинурията може временно да се увеличи при инфекция, температура, усилено физическо натоварване или видима хематурия.
Основните изследвания включват серумен креатинин и изчислена гломерулна филтрация, урея, електролити, албумин, общ белтък, кръвна картина, липиден профил и чернодробни показатели. Серумният IgA може да бъде повишен, но нормален резултат не изключва заболяването, а повишеното ниво не потвърждава диагнозата. Комплементните фракции обикновено са нормални. Понижени стойности могат да насочат към други форми на гломерулонефрит или към инфекциозно обусловен процес. Според клиничната картина могат да бъдат назначени изследвания за ANA, anti-dsDNA, ANCA, anti-GBM антитела, вирусни хепатити, HIV и други състояния.
Ехографията не може да диагностицира IgA нефропатия, но дава информация за размера и структурата на бъбреците и изключва обструкция, кистозни заболявания или други анатомични причини за хематурия. Малки бъбреци с изтънен паренхим могат да свидетелстват за напреднало хронично увреждане и да повлияят решението за биопсия.
Бъбречната биопсия е задължителна за сигурното доказване на IgA нефропатия. Според KDIGO 2025 при възрастен с предполагаема IgA нефропатия биопсия трябва да се обмисли при протеинурия най-малко 0,5 g дневно, когато няма противопоказания за процедурата. При светлинна микроскопия може да се установи мезангиална хиперцелуларност, ендокапилярна пролиферация, сегментна склероза, полулуния и различна степен на тубулна атрофия и интерстициална фиброза. Имунофлуоресцентното изследване показва доминиращи или съвместно доминиращи мезангиални отлагания на IgA, често в комбинация с C3. Електронната микроскопия може да покаже електронно-плътни мезангиални депозити.
Биопсичните промени се описват по системата MEST-C:
| Показател | Значение |
|---|---|
| M – Mesangial hypercellularity | Мезангиална хиперцелуларност: M0 или M1 |
| E – Endocapillary hypercellularity | Ендокапилярна хиперцелуларност: E0 или E1 |
| S – Segmental sclerosis | Сегментна гломерулосклероза или адхезии: S0 или S1 |
| T – Tubular atrophy/interstitial fibrosis | T0 – до 25%; T1 – 26–50%; T2 – над 50% |
| C – Crescents | C0 – липсват; C1 – под 25% от гломерулите; C2 – поне 25% |
Особено силно прогностично значение има степента на тубулна атрофия и интерстициална фиброза. MEST-C резултатът трябва да се разглежда заедно с протеинурията, бъбречната функция, кръвното налягане и динамиката във времето. Сам по себе си той не определя автоматично избора на конкретно лечение.
След биопсията може да се използва специален инструмент който комбинира клинични и хистологични показатели. Инструментът оценява риска от намаляване на гломерулната филтрация с 50% или достигане до бъбречна недостатъчност в рамките на до седем години. Калкулаторът е валидиран за използване при поставяне на диагнозата или през първите две години след биопсията. Той подпомага обсъждането между лекаря и пациента, но не трябва да бъде единственият критерий за започване на определена терапия.
Лечението се определя индивидуално от нефролог. То зависи от нивото на протеинурията, артериалното налягане, бъбречната функция, скоростта на нейното влошаване, хистологичните промени, съпътстващите заболявания и риска от нежелани реакции. Съвременният подход включва едновременно:
Пациентите с персистираща протеинурия най-малко 0,5 g дневно имат повишен пожизнен риск от прогресиране и трябва да бъдат обсъдени лечение или допълнително лечение. Целта е годишната загуба на бъбречна функция да бъде ограничена приблизително до физиологичната за възрастта, обикновено под 1 ml/min годишно при повечето възрастни. Протеинурията трябва да се намали под 0,5 g дневно, а в идеалния случай под 0,3 g дневно.
Препоръчва се ограничаване на натрия до под 2 g дневно, което съответства приблизително на под 5 g готварска сол. Това включва солта в готовите храни, колбасите, сирената, консервите, сосовете и хляба, а не само добавената при готвене сол. Важно е поддържането на подходящо телесно тегло, редовната аеробна физическа активност според възможностите, преустановяването на тютюнопушенето и употребата на електронни цигари и ограничаването на прекомерната консумация на алкохол. Не се препоръчват високопротеинови хранителни режими и неконтролиран прием на протеинови добавки. При напреднало хронично бъбречно заболяване приемът на белтък, калий, фосфор и течности трябва да бъде индивидуализиран от нефролог и клиничен диетолог. Нестероидните противовъзпалителни средства като ибупрофен, диклофенак, кетопрофен и напроксен могат да влошат бъбречната функция и трябва да се използват само след лекарска преценка. Препоръчва се да се поддържа целево артериално налягане около или под 120/70 mmHg, когато това се понася добре. При склонност към хипотония, напреднала възраст или ортостатични оплаквания целта трябва да бъде индивидуализирана.
ACE инхибиторите и ангиотензин-рецепторните блокери намаляват вътрегломерулното налягане, артериалното налягане и загубата на белтък с урината. Препоръчва се оптимизирана максимално поносима доза на ACE инхибитор или ARB при пациентите с IgA нефропатия, освен когато има противопоказания като симптоматична хипотония, двустранна стеноза на бъбречните артерии или значима хиперкалиемия. При нормално или ниско кръвно налягане обикновено се започва с ниска доза и се титрира внимателно. След започване или увеличаване на дозата се проследяват креатининът и калият. ACE инхибитор и ARB не трябва рутинно да се комбинират, тъй като двойната блокада увеличава риска от хипотония, хиперкалиемия и остро бъбречно увреждане без доказана допълнителна полза.
Медикаменти като дапаглифлозин и емпаглифлозин първоначално са разработени за диабет, но показват бъбречнозащитен ефект и при много пациенти без диабет. Те намаляват гломерулната хиперфилтрация и могат да забавят спада на бъбречната функция. Препоръчва се лечение с SGLT2 инхибитор при пациенти с IgA нефропатия и риск от прогресиране. Ползата е най-добре установена при пациенти с вече изразено хронично бъбречно заболяване. Данните са по-ограничени при много млади пациенти със запазена филтрация и без други сърдечносъдови или метаболитни рискови фактори. В началото може да има малко, очаквано понижение на eGFR, което не означава непременно истинско прогресиране. Възможни са генитални гъбични инфекции, обезводняване и понижаване на кръвното налягане. При остро заболяване, продължително гладуване или голяма операция лечението може временно да бъде преустановено по лекарска преценка.
Sparsentan е двоен антагонист на ендотелиновия тип А рецептор и ангиотензин II рецептора. Той едновременно намалява ефектите на ангиотензин II и ендотелина – два механизма, участващи в гломерулната хипертония, протеинурията и фиброзата. Медикаментът не трябва да се комбинира с ACE инхибитор или ARB, защото самият той вече съдържа блокиращ ефект върху ренин-ангиотензиновата система. В Европейския съюз sparsentan е разрешен като Filspari за определени възрастни с първична IgA нефропатия и значима протеинурия. В основното проучване протеинурията е намаляла средно с около 50% при sparsentan спрямо около 15% при irbesartan след 36 седмици. Необходимо е проследяване на кръвното налягане, бъбречната функция, калия, отоците и чернодробните ензими. Медикаментът има важни ограничения при бременност.
Това е специална форма на будезонид, известна като Nefecon, Kinpeygo или Tarpeyo в зависимост от пазара. За разлика от обикновения будезонид, капсулата освобождава лекарството в крайната част на тънкото черво, където има голямо количество лимфоидна тъкан, участваща в образуването на патологичен IgA. Стандартният курс обикновено е девет месеца. В Европейския съюз Kinpeygo е разрешен за възрастни с първична IgA нефропатия и протеинурия поне 1 g дневно или съответно повишено съотношение белтък/креатинин. Лечението може да намали протеинурията и да забави спада на eGFR. Въпреки по-насоченото чревно освобождаване будезонидът остава кортикостероид и може да причини отоци, повишаване на теглото, акне, повишаване на кръвното налягане, промени в кръвната захар и потискане на надбъбречната функция. След прекратяване на курса при част от пациентите протеинурията отново се увеличава, поради което се обсъждат възможности за повторни курсове или по-продължителни стратегии.
Когато таргетният будезонид не е достъпен или не е подходящ, при избрани пациенти с продължаващ риск от прогресиране може да се обсъди редуцирана доза системни глюкокортикоиди. Преди започване е необходима внимателна оценка на риска от инфекции, диабет, затлъстяване, остеопороза, язвена болест, психични реакции и сърдечносъдови усложнения. Рискът е особено висок при значително намалена бъбречна функция. Системното кортикостероидно лечение трябва да бъде съпроводено с подходяща профилактика на инфекциите и усложненията според дозата, продължителността и индивидуалните рискови фактори. Не трябва да се започва само въз основа на отделна биопсична находка без оценка на протеинурията, eGFR и клиничната динамика.
Лечението на IgA нефропатията се развива бързо. Създават се медикаменти, насочени към различни етапи от имунопатогенезата.
Бързопрогресиращата форма се определя като намаляване на eGFR с поне 50% за период до три месеца, след изключване на други причини за бързо бъбречно влошаване. Необходима е спешна бъбречна биопсия. Обикновено се установяват изразена мезангиална и ендокапилярна пролиферация, множество полулуния и понякога фокална некроза. При тази рядка и тежка форма KDIGO препоръчва лечение със системни глюкокортикоиди и циклофосфамид по подход, близък до терапията на тежките ANCA-асоциирани васкулити. Самото наличие на няколко полулуния при стабилен креатинин не означава автоматично бързопрогресиращо заболяване. Няма достатъчно доказателства за рутинно използване на rituximab при бързопрогресираща IgA нефропатия.
Mycophenolate mofetil може да има полза при определени китайски популации, но резултатите не се пренасят автоматично към всички етнически групи. Hydroxychloroquine е проучван основно в Китай и не е стандартно универсално лечение. Тонзилектомията се използва в определени японски протоколи, понякога с пулсови глюкокортикоиди, но не се препоръчва като лечение на IgA нефропатия при неяпонски пациенти. Рибеното масло е изследвано в различни проучвания, но резултатите са непоследователни. То не трябва да замества доказаната нефропротективна терапия. Циклоспорин, tacrolimus, azathioprine, cyclophosphamide и rituximab не се използват рутинно при обичайната, бавно прогресираща IgA нефропатия извън специални ситуации или клинични проучвания.
При достигане до бъбречна недостатъчност се провежда бъбречно-заместително лечение чрез хемодиализа, перитонеална диализа или бъбречна трансплантация. Трансплантацията обикновено предлага най-добро качество на живот за подходящите пациенти. IgA нефропатията може да рецидивира в трансплантирания бъбрек, но това не е противопоказание за трансплантация. В съвременни кохорти биопсично доказан рецидив се установява при приблизително 15–30% от пациентите в зависимост от продължителността на проследяване и политиката за извършване на биопсии.
Прогнозата при IgA нефропатията е силно индивидуална. Част от пациентите имат само микроскопска хематурия и минимална протеинурия и запазват нормална бъбречна функция в продължение на десетилетия. При други заболяването прогресира въпреки лечението. Съвременен систематичен анализ на повече от 100 000 пациенти установява приблизителна бъбречна преживяемост без достигане до крайна бъбречна недостатъчност от около 94% на третата, 89% на петата и 78% на десетата година. Тези общи числа обаче обединяват пациенти с много различна тежест на заболяването и не трябва да се използват като индивидуална прогноза.
Най-важните неблагоприятни прогностични фактори са:
Това е най-важният изменяем показател. Дори стойности между 0,5 и 1 g дневно са свързани с реален пожизнен риск. В британска кохорта част от пациентите с трайна протеинурия под 0,5 g дневно също са достигнали до бъбречна недостатъчност при дългосрочно проследяване, което показва, че „ниска“ протеинурия не означава нулев риск.
Колкото по-малка е изходната бъбречна функция, толкова по-малък е бъбречният резерв.
Неконтролираното кръвно налягане увеличава гломерулното налягане, протеинурията и скоростта на нефронна загуба.
Високият T резултат по MEST-C е един от най-силните хистологични белези за неблагоприятна прогноза.
Те могат да бъдат свързани с по-висок риск, особено в комбинация с протеинурия и намаляваща филтрация.
Динамиката на бъбречната функция е по-информативна от единичната стойност.
Те могат допълнително да ускорят хроничното бъбречно увреждане. Редовното проследяване трябва да включва артериално налягане, общо изследване на урината, количествена оценка на протеинурията, креатинин, eGFR, калий и оценка на нежеланите ефекти от лечението. Честотата зависи от тежестта – от веднъж или два пъти годишно при стабилно леко заболяване до ежемесечен или по-чест контрол при активна терапия и бързо променяща се функция. Дори след пълно изчезване на хематурията и протеинурията е необходимо дългосрочно наблюдение, тъй като заболяването може да рецидивира. При навременно откриване, ефективно намаляване на протеинурията, добър контрол на кръвното налягане и правилно подбрана таргетна терапия рискът от бъбречна недостатъчност може съществено да бъде ограничен.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
