Определение
Болест на Ходжкин (Hodgkin lymphoma, HL) е вид рак на лимфната система, при който заболяването започва от определен тип бели кръвни клетки – лимфоцити. Характерен белег на това заболяване е наличието на гигантски многоядрени клетки на Рийд-Щернберг в засегнатите лимфни възли. Болестта носи името на английския лекар Томас Ходжкин, който я описва за пръв път през 1832 г. Симптомите включват повишена температура, нощно изпотяване и непланирано отслабване, както и неболезнено увеличени лимфни възли – най-често в областта на шията, под мишниците или слабините. Засегнатите лица често се чувстват отпаднали и могат да имат сърбеж по кожата.
Епидемиология
Болестта на Ходжкин има характерно бимодално разпределение по възраст, което означава, че се среща най-често в две възрастови групи – млади възрастни между 15 и 35 години и хора над 55 години. Тези възрастови върхове могат да варират леко в зависимост от географския регион. Заболяването е по-често при мъжете, с изключение на подтипа нодуларна склероза, който се среща малко по-често при жените.
Годишната честота на болестта е около 2.7 случая на 100 000 души, като тя представлява под 1% от всички злокачествени заболявания в световен мащаб. През 2010 година заболяването е причинило около 18 000 смъртни случая по света, а през 2012 година са регистрирани приблизително 65 950 нови случая и 25 469 смъртни случая, като около 28 852 са били в развити страни и 37 098 в развиващи се. Макар броят на случаите да е по-висок в развиващите се държави, стандартизираните по възраст честоти са по-високи в развитите региони. Най-високи стойности се наблюдават в Европа, Америка и Източното Средиземноморие. В последния регион се отчита и най-високата смъртност, която се свързва с фактори като тютюнопушене, затлъстяване, ниска физическа активност, репродуктивни навици и ограничен достъп до диагностика и лечение.
Рискът от болестта на Ходжкин е значително повишен при хора, заразени с HIV. Приблизително половината от случаите са свързани с инфекция с вируса Epstein–Barr. В Канада през 2017 година са диагностицирани около 990 нови случая и са регистрирани 140 смъртни случая. В Обединеното кралство годишно се откриват около 1 800 случая и се отчитат приблизително 330 смъртни случая. В Съединените щати през 2016 година са диагностицирани 8 389 нови случая и са регистрирани 1 000 смъртни случая, като петгодишната преживяемост е била 37 513 души или около 0.71% от всички хора с онкологични заболявания в страната.
Видове
Болестта на Ходжкин се разделя основно на два типа:
- Класическа болест на Ходжкин (Classical Hodgkin lymphoma – cHL):
Това е най-често срещаният тип и представлява около 90–95% от всички случаи. Характеризира се с наличие на типичните клетки на Рийд-Щернберг. Често се свързва с инфекция с вируса на Epstein–Barr (EBV), особено при вирус-позитивните случаи.
- Нодуларна лимфоцитно-доминираща болест на Ходжкин (Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma – NLPHL):
Среща се много по-рядко (около 5–10% от случаите) и има различен биологичен ход и прогноза в сравнение с класическата форма. При този тип отсъстват класическите клетки на Рийд-Щернберг и се наблюдават така наречените „попкорн клетки“ (вариант на B-клетки).
Етиология
Точната причина за възникване на болестта на Ходжкин все още не е напълно изяснена. Съществуват обаче няколко известни рискови фактора, които повишават вероятността от развитие на заболяването. Един от основните е инфекцията с вируса Epstein–Barr (EBV), който се открива по-често при някои подтипове на болестта, особено при смесено-клетъчния и лимфоцитно-дефицитния вариант. При тези случаи се смята, че загубата на ефективен имунен контрол върху вируса може да доведе до развитие на рак. Освен EBV, инфекцията с вируса на човешкия имунен дефицит (HIV) също значително увеличава риска, като при HIV-позитивни пациенти заболяването често протича в по-напреднал стадий, с по-нетипични места на поява и по-лоша прогноза.
Други фактори включват потисната имунна система вследствие на трансплантация на органи или хематопоетични клетки, както и прием на имуносупресивни лекарства. Наблюдава се също и връзка между болестта на Ходжкин и някои автоимунни заболявания. Данни от проучвания показват, че при еднополови братя или сестри на пациенти с болестта рискът от развитие е до десет пъти по-висок, което предполага наличие на взаимодействие между генетична предразположеност и външни фактори на средата. До момента не са открити други вируси, които да играят съществена роля в развитието на болестта.
Патогенеза
Болестта на Ходжкин се характеризира с наличие на уникални неопластични клетки както при класическата форма, така и при нодуларната лимфоцитно-доминираща форма (NLPHL). При класическата форма основна роля играят клетките на Рийд-Щернберг (RS клетки) — големи, мултинуклеарни клетки с характерни двойни ядра, наподобяващи „човешки очи“, заобиколени от реактивна имунна среда. Те произлизат от В-клетки в зародишните центрове на лимфните фоликули, в които са настъпили мутации в участъка, отговорен за вариабилността на имуноглобулиновите гени. Повечето RS клетки показват клонирани пренареждания на Ig гените и често са анеуплоидни, макар и без стабилна хромозомна аномалия.
RS клетките отделят цитокини, включително IL-5 и TGF-бета, които привличат възпалителни и реактивни клетки в туморната среда. Те са позитивни при имунохистохимично оцветяване за CD30 и CD15, но обикновено са негативни за CD20 и CD45 — маркери, които са положителни при неопластичните клетки при NLPHL. Освен CD30 и CD15, RS клетките често експресират и други молекули като PAX5, CD25, HLA-DR, ICAM-1, Fascin, CD95, TRAF1, CD40 и CD86. Съществуват различни варианти на RS клетките, включително моноядрени Ходжкинови клетки, мумифицирани клетки и лакунарни клетки. Мумифицираните клетки имат свита цитоплазма и ядра с плътна, ръждиво оцветена хроматинова маса, докато лакунарните клетки се отличават с многоядрени ядра и светла, обемна цитоплазма, която често се свива при обработка и създава празно пространство около ядрото.
При нодуларната лимфоцитно-доминираща форма липсват типичните RS клетки, но се откриват така наречените „попкорн клетки“ или LP клетки (лимфоцитни и хистиоцитни клетки). Те имат нагънати, многоделни ядра с множество по-малки, базофилни ядърца. Подобно на RS клетките, LP клетките също имат клонирани пренареждания на имуноглобулиновите гени, откриваеми при единични клетки. LP клетките са позитивни за CD20, CD45, EMA, CD79a, BCL6, BOB.1, OCT2 и други В-клетъчни маркери.
Клинична картина
Най-честият начален симптом при болестта на Ходжкин е увеличението на лимфни възли (лимфаденопатия), което обикновено е безболезнено. Засегнатите възли често са разположени в областта на шията, подмишниците или слабините, като при около 80–90% от случаите се засягат шийни и надключични лимфни възли. Те могат да се усещат като гумени и подути при допир. Нерядко има и засягане на лимфни възли в гръдния кош, което може да се установи чрез рентгенография.
При около една трета от пациентите се наблюдават така наречените системни симптоми: сърбеж по кожата, нощно изпотяване, необяснима загуба на телесно тегло над 10% в рамките на шест месеца, продължително повишение на температурата (субфебрилитет) и хронична умора. Тези симптоми са известни като В-симптоми и имат значение за стадия на заболяването – тяхното наличие например означава, че пациентът е в стадий 2B вместо 2A.
Често се наблюдава и умерено увеличение на далака (спленомегалия), като размерът му може да се променя по време на лечението. По-рядко се открива и увеличение на черния дроб (хепатомегалия), а при някои пациенти може да има едновременно уголемяване и на двата органа (хепатоспленомегалия).
Класически, но рядък симптом е поява на болка в засегнатите лимфни възли след консумация на алкохол. Тази болка обикновено се усеща минути след пиене и е локализирана в областта на заболелия възел. Въпреки че се среща при едва 2–3% от случаите, този симптом се счита за почти специфичен за болестта на Ходжкин.
Някои пациенти могат да се оплакват и от неспецифична болка в кръста, най-често в долната част. Съществува и описано явление на циклична висока температура, известно като треска на Пел–Епщайн, въпреки че има спорове относно нейното съществуване като обективен симптом.
В редки случаи заболяването може да се прояви с нефротичен синдром, най-често причинен от минимални промени в бъбреците. В напредналите стадии е възможно развитие на симптоми като обструкция на дихателните пътища, плеврален или перикарден излив, чернодробна недостатъчност или инфилтрация на костния мозък.
Диагноза
Диагнозата на болестта на Ходжкин изисква разграничаване от доброкачествени причини за увеличени лимфни възли (като инфекции), както и от други видове злокачествени лимфоми. Решаваща за потвърждаване на заболяването е биопсията на лимфен възел, най-често ексцизионна (отстраняване на целия възел), последвана от микроскопско изследване. Хистологичното потвърждение включва откриване на характерни клетки на Рийд-Щернберг при класическата форма или на т.нар. „пуканкови“ (LP) клетки при нодуларно лимфоцитно-преобладаващата форма.
Правят се и кръвни изследвания с цел да се оцени функцията на основните органи и да се определи дали пациентът е подходящ за химиотерапия. За стадиране и откриване на разпространението на заболяването се използват образни методи – най-вече позитронна емисионна томография (PET сканиране), която открива огнища с повишен метаболизъм, невидими на компютърна томография (CT). В някои случаи се прилага и галиев скенер.
Съществуват два основни типа болест на Ходжкин – класическа и нодуларно лимфоцитно-преобладаваща форма (NLPHL). Около 90% от случаите са от класическия тип, а 10% – от NLPHL. Те се различават по морфология, фенотип и клинично поведение.
Класическата болест на Ходжкин включва четири подтипа:
- Нодуларна склероза – най-честата форма с наличие на лакунарни клетки и фиброзни ивици в лимфния възел;
- Смесен клетъчен тип – богат на възпалителни клетки и класически Рийд-Щернберг клетки; често асоцииран с Epstein-Barr вирус и имунокомпрометирани състояния;
- Лимфоцитно-богат тип – рядък подтип с добра прогноза, но с трудности при разграничаване от други В-клетъчни лимфоми;
- Лимфоцитно-обеднен тип – най-рядък и агресивен подтип, с множество атипични клетки и слаба лимфоцитна реакция.
Нодуларно лимфоцитно-преобладаващата форма (NLPHL) се характеризира с т.нар. „пуканкови клетки“ (LP клетки), които са CD20-положителни – маркер, типичен за В-клетките. Това отличава тази форма от класическата, като лечението също може да се различава, включително използване на ритуксимаб.
Диференциална диагноза
При поставяне на диагнозата болест на Ходжкин е важно да се разграничат други заболявания, които могат да се представят със сходна клинична и хистологична картина. Най-често това са:
- Инфекциозна мононуклеоза – причинена от вируса Epstein-Barr (EBV), може да предизвика генерализирана лимфаденопатия, треска и умора. Биопсията обаче не показва Reed–Sternberg клетки, а атипични лимфоцити.
- Периферен T-клетъчен лимфом – агресивен неходжкинов лимфом, който понякога наподобява болестта на Ходжкин по морфология, но се отличава по имунопрофила и произхода на туморните клетки (Т-клетъчен вместо B-клетъчен).
- ALK-позитивен анапластичен голямоклетъчен лимфом (Ki-1 лимфом) – агресивен Т-клетъчен лимфом с големи атипични клетки, които понякога могат да се сбъркат с Reed–Sternberg клетки. Отличава се по експресията на ALK и CD30.
- Неходжкинов лимфом (NHL) – хетерогенна група лимфоми, които могат да причинят лимфаденопатия и системни симптоми. Важно е хистологично и имунохистохимично разграничаване.
- Дифузен голямоклетъчен B-клетъчен лимфом (DLBCL) – най-честият агресивен неходжкинов лимфом. Хистологично може да прилича на някои форми на Ходжкинов лимфом, но клетките обикновено експресират CD20 и нямат типичния фенотип на Reed–Sternberg клетки.
Стадии
Стадирането на болестта на Ходжкин следва същата система като при неходжкиновите лимфоми. То е от решаващо значение за определяне на обхвата на заболяването и избора на най-подходящо лечение.
След поставяне на диагнозата се провеждат допълнителни изследвания, за да се определи разпространението на заболяването в организма. Тези изследвания включват:
- хистологично потвърждение;
- физикален преглед;
- кръвни изследвания;
- образна диагностика: рентген на гръден кош, компютърна томография (CT), позитронна емисионна томография (PET), ядрено-магнитен резонанс (MRI) на гръден кош, корем и таз;
- биопсия на костен мозък (при съмнение за засягане);
- PET сканиране е предпочитан метод, тъй като засегнатите от лимфом зони светят ярко и позволяват точно визуализиране.
Стадирането се извършва по системата на Ann Arbor:
- Стадий I – засягане само на една група лимфни възли (напр. само шийни) или един извънлимфен орган (Ie);
- Стадий II – засягане на две или повече групи лимфни възли от една и съща страна на диафрагмата, или една група лимфни възли плюс съседен извънлимфен орган (IIe);
- Стадий III – засягане на лимфни възли от двете страни на диафрагмата, може да включва слезката (IIIs) или ограничено засягане на съседен орган (IIIe, IIIes);
- Стадий IV – дисеминирано (разпространено) засягане на един или повече извънлимфни органи (напр. черен дроб, костен мозък, бели дробове).
Допълнителни означения:
- А – липса на системни симптоми (треска, нощно изпотяване, отслабване на тегло);
- B – наличие на т.нар. B симптоми (треска, нощно изпотяване, отслабване ≥10% за 6 месеца);
- E – извънлимфно разпространение, свързано с лимфен възел;
- S – засягане на слезката;
- X – наличие на „булки“ маса (обемен тумор), която може да промени подхода към лечението.
Лечение
Целта на лечението е да се постигне висока степен на излекуване при минимални токсични ефекти (напр. сърдечни увреждания, вторични тумори). Стратегията зависи от стадия на заболяването, възрастта на пациента, наличието на масивни туморни маси и хистологичния подтип.
Референции:
