Определение
Болестта на Кавазаки е остър, самоограничаващ се васкулит на среднокалибрените кръвоносни съдове, който има предилекция към коронарните артерии (съдовете, които кръвоснабдяват сърцето). Заболяването се среща основно в детска възраст и може да доведе до сериозни сърдечни усложнения, ако не бъде разпознато и лекувано на време.
Оценката и лечението на болестта на Кавазаки изискват мултидисциплинарен подход с участието на педиатри, кардиолози и ревматолози, за да се осигури навременна диагноза и оптимална грижа за пациента.
Епидемиология
Болестта на Кавазаки се среща най-често при деца под 5-годишна възраст, въпреки че може да се прояви на всяка възраст, включително и при възрастни. Наблюдава се лека доминация при момчетата (съотношение момчета : момичета ≈ 1.5 : 1), като момчетата са по-склонни да развият усложнения и по-висок риск от смъртност. Заболяването е изключително рядко при кърмачета под 4-месечна възраст, вероятно поради защитата от майчини антитела. Най-висока честота се наблюдава при деца от азиатски произход, особено японски, а най-ниска – при деца от европеиден (бял) произход. Има и сезонна зависимост – случаите се увеличават през зимните и пролетните месеци.
По отношение на разпространението:
- В САЩ и Канада честотата е около 10–20 случая на 100 000 деца под 5 години.
- В Япония, Тайван и Корея тя достига 50–250 случая на 100 000 деца под 5 години, което показва значително по-висока честота в Източна Азия.
Етиология
Точната причина за болестта на Кавазаки все още не е изяснена. Смята се, че заболяването може да бъде предизвикано от патоген, пренасян по въздуха или чрез вода, който предизвиква аномален имунен отговор при генетично предразположени деца.
Съществуват генетични фактори, които увеличават риска от развитие на заболяването. Изследванията показват връзка с определени генетични маркери – като HLA-B51, HLA-Bw22j2, хаплотипи на гените CCR2–CCR5 (рецептори на хемокини) и полиморфизъм на FCGR3A (ген за IgG рецептор IIIa). Наблюдава се и фамилна предразположеност – братята и сестрите на болни деца имат 10–20 пъти по-висок риск да развият заболяването в сравнение с общата популация. До момента няма доказателства, че болестта се предава от човек на човек. Различни вируси и бактерии са били разглеждани като възможни причинители, но нито един конкретен микроорганизъм не е потвърден като основен причинител. Въпреки това, при над 40% от децата с диагностицирана болест на Кавазаки се откриват вируси на дихателните пътища, което подсказва възможна връзка с инфекциозни агенти, активиращи имунната система.
Патогенеза
Патогенезата на болестта на Кавазаки се смята за резултат от реакция към инфекциозен агент, който навлиза през дихателните пътища и предизвиква активация на лимфоцити, цитокини и ензими като тумор-некротичен фактор алфа (TNF-α), интерлевкини 1, 4 и 6, както и матриксни металопротеинази (MMP3 и MMP9). В този процес участват и олигоклонални IgA плазматични клетки, които имат ключова роля в развитието на възпалението на коронарните артерии и се срещат в дихателните пътища, което подкрепя хипотезата за респираторен инфекциозен агент. Тази имунна активация води до възпаление на сърдечния мускул (миокардит) и на съдовете (артериит), както и до фибриноидна некроза на вътрешния слой на артериалната стена, което отслабва съда и предразполага към образуване на аневризми вследствие на навлизане на неутрофили. Атипичната активация на моноцити и макрофаги се счита за основна причина за съдовите увреждания и показва, че процесът се задвижва от вродения имунен отговор. В следващите седмици и месеци удебеляването на стените на коронарните аневризми може да доведе до стеснение на съда и образуване на тромби, което повишава риска от инфаркт на миокарда, съдова руптура, аритмии или смърт. Най-големият риск от тези усложнения е в периода на тромбоцитоза. Малките коронарни аневризми могат да се резорбират при около 60% от децата в късния възстановителен стадий, когато възпалителните показатели се нормализират.
Клинична картина
Болестта на Кавазаки обикновено започва при деца с висока температура и общо неразположение, продължаваща пет или повече дни. Заболяването протича в три основни фази – остра, подостра и възстановителна, като във всяка от тях се наблюдават характерни прояви.
Острата фаза започва внезапно с висока температура, която продължава от 1 до 2 седмици, а при липса на лечение може да трае до 3–4 седмици. В този период се появяват обрив по тялото, двустранен безгноен конюнктивит, зачервяване на устната кухина и езика („ягодов език“) и напукани устни, както и възпаление на сърдечния мускул (миокардит).
Подострата фаза започва, когато температурата спадне, и продължава до 4–6 седмици от началото на болестта. Характерна е лющене на кожата по дланите и стъпалата, тромбоцитоза (повишен брой тромбоцити) и риск от образуване на аневризми на коронарните артерии.
Възстановителната фаза настъпва, когато клиничните признаци отзвучат, обикновено до три месеца след началото. В този стадий възпалителните показатели се нормализират, но някои сърдечни аномалии могат да се запазят, макар че нови аневризми след осмата седмица са редки.
Според критериите на Американската сърдечна асоциация диагнозата се поставя при треска в продължение на пет или повече дни, съчетана с най-малко четири от следните признаци:
- Двустранно зачервяване на конюнктивите без гной
- Зачервяване на устната кухина и гърлото, „ягодов език“ или напукани устни
- Полиморфен обрив по тялото (макулопапулозен, морбилиформен или скарлатиноподобен)
- Оток и зачервяване на дланите и стъпалата
- Увеличени шийни лимфни възли (над 1,5 см)
Обикновено обривът се появява в рамките на пет дни от началото на температурата и наподобява вирусен или медикаментозен обрив, но не е сърбящ. След около 2–3 седмици започва лющене на кожата около ноктите, което е много характерно за заболяването. При над 75% от пациентите се наблюдават и промени по ноктите – напречни вдлъбвания (т.нар. линии на Beau), които се появяват 5–8 дни след началото на треската и могат да се запазят до 2–4 седмици.
Освен тези основни признаци, могат да се срещнат и по-редки симптоми като коремна болка, повръщане, диария, хепатит, паротит, ставни болки, главоболие, раздразнителност, асептичен менингит, кашлица и хрема, както и възпаления на сърдечните клапи, аортна аневризма или възпаления в половата система (орхит, епидидимит).
Важно е да се подчертае, че наличието на гноен конюнктивит или ексудативен фарингит по-скоро насочва към друга диагноза, а не към болест на Кавазаки.
Диагноза
Диагнозата на болестта на Кавазаки е клинична, т.е. поставя се въз основа на симптомите и физикалния преглед, а не чрез специфичен лабораторен тест. Основният белег е висока температура, която продължава повече от 5 дни, слабо повлияваща се от антипиретици, и към която се прибавят характерните клинични критерии.
За улеснение се използват мнемонични правила като „Warm CREAM“ или „FEBRILE“, които напомнят основните диагностични признаци:
- Warm (Fever) – температура над 38.5°C за повече от 5 дни
- C – Conjunctivitis без гноен секрет
- R – Rash (обрив)
- E – Edema/Erythema на дланите и стъпалата, последвани от лющене и промени по ноктите
- A – Adenopathy – увеличени шийни лимфни възли (>1.5 см)
- M – Mucosal changes – зачервени и напукани устни, „ягодов“ език
Диагнозата на пълна форма на болестта на Кавазаки се поставя при треска ≥5 дни и най-малко четири от горните пет клинични признака.
При непълна (инкомплектна) форма заболяването трябва да се има предвид при деца, особено при кърмачета под 6 месеца, които имат температура над 7 дни и само 2–3 от критериите, но при които се откриват кардиологични отклонения на ехокардиографията.
В такива случаи се правят допълнителни изследвания – С-реактивен протеин (CRP), скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ) и ехокардиография.
- Ако CRP < 30 mg/l и СУЕ < 40 mm/h, пациентът се наблюдава ежедневно; ако температурата изчезне и се появи лющене на кожата, се прави ехокардиография за изключване на аневризми.
- Ако CRP > 30 mg/l и/или СУЕ > 40 mm/h, се извършва ехокардиография и се търсят допълнителни лабораторни признаци на възпаление.
Подкрепящи лабораторни находки, които насочват към непълна форма на болестта, включват:
ниски стойности на хемоглобин за възрастта, левкоцитоза > 15 000/μl, тромбоцитоза > 450 000/μl, хипоалбуминемия (< 3.0 g/dl), повишени чернодробни ензими и стерилна пиурия (повишен брой левкоцити в урината без бактериална инфекция).
Други лабораторни промени включват нормоцитна анемия в острата фаза, тромбоцитоза в подострата фаза и понякога тромбоцитопения в началото – свързана с по-тежко протичане и повишен риск от коронарни аневризми. Възможни са и повишени нива на билирубин и чернодробни ензими поради застой или възпаление в черния дроб.
Острофазовите показатели (CRP, СУЕ) почти винаги са повишени. Про-BNP може да е увеличен и се свързва с по-голям риск от коронарни аневризми и резистентност към имуноглобулиново лечение при малки деца.
Ехокардиографията е задължителна в острата фаза, за да се изключат аневризми на коронарните артерии, които най-често засягат лявата предна низходяща и дясната коронарна артерия. Може да се наблюдават и признаци на аортна дилатация, намалена контрактилност, клапна недостатъчност и перикарден излив.
При нужда от по-прецизна оценка на съдовите промени се използват компютърна томографска ангиография или магнитно-резонансна ангиография, които са по-чувствителни за малки лезии, но се преценяват според възрастта и риска от радиация.
Електрокардиограмата (ЕКГ) може да покаже промени и аритмии, насочващи към миокардно засягане.
При пациенти с вече установени коронарни аневризми може да се проведе стрес тест за оценка на исхемия и при нужда – коронарна ангиография, обикновено 6–12 месеца след началото на заболяването, за оценка на стесненията и риска от инфаркт.
Лечение
Лечението на болестта на Kawasaki е насочено към намаляване на възпалението и предотвратяване на уврежданията на коронарните артерии, които могат да доведат до аневризми. Основната терапия включва прилагане на интравенозен имуноглобулин (IVIG) и аспирин.Най-голяма полза има, когато се приложи в първите 7–10 дни от началото на заболяването. Това лечение значително намалява риска от образуване на аневризми в коронарните артерии. Ако след първата доза температурата продължи повече от 36–48 часа, инфузията може да се повтори веднъж.
Аспиринът се използва както за потискане на възпалението, така и за предотвратяване на тромби. В острата фаза се прилага във висока доза, докато детето бъде без температура поне 48 часа. След това дозата се намалява и се продължава още около 6–8 седмици, докато не изчезнат всички сърдечни промени. По време на лечение с аспирин децата трябва да бъдат предпазвани от вируси като грип и варицела, защото има риск от развитие на синдром на Рейе. При непоносимост към аспирин може да се използват други антиагреганти като клопидогрел или дипиридамол.
При деца, които не реагират на първата доза IVIG, може да се приложи втора доза или други медикаменти като инфликсимаб или циклофосфамид. Кортикостероидите, например преднизолон 2 mg/kg дневно, също могат да бъдат включени в лечението, особено при пациенти с висок риск от резистентност към IVIG. Те намаляват продължителността на треската и риска от сърдечни усложнения.
В по-тежки случаи, когато има големи аневризми или нарушения в кръвотока на сърцето, може да се наложи антикоагулантно лечение с хепарин или варфарин. Целта е да се предотвратят тромбози в увредените артерии. При изразени стеснения и исхемия може да се обсъди хирургично лечение като байпас на коронарните артерии.
След острата фаза, обикновено след 5–6 седмици, започва дългосрочно проследяване. Честотата на контролите и лечението зависят от степента на сърдечните промени. Обичайно се правят ехокардиографски изследвания и тестове за натоварване при по-големи аневризми. Целта на дългосрочната терапия е да се предотвратят исхемични усложнения и инфаркт на миокарда. При повече от половината пациенти коронарните промени изчезват напълно в рамките на 1–2 години, особено ако са били малки в началото на заболяването.
Прогноза
Прогнозата при болестта на Kawasaki зависи основно от тежестта на сърдечните увреждания. Децата на възраст между 6 месеца и 9 години имат по-добра прогноза, тъй като обикновено заболяването се разпознава по-рано и лечението започва навреме. Рецидивите са редки, но се срещат по-често при по-малки деца, особено ако при първия епизод са имали засягане на сърцето. Смъртните случаи, свързани с болестта на Kawasaki, почти винаги са резултат от сърдечни усложнения като миокарден инфаркт, аневризми или аритмии и най-често настъпват между 15-ия и 45-ия ден след началото на треската. При навременно и правилно лечение повечето деца се възстановяват напълно без трайни последствия.
Усложнения
Болестта на Kawasaki може да доведе до сериозни сърдечни усложнения, включително образуване на аневризми на коронарните артерии, сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, миокардит, възпаление на клапите (валвулит), перикардит с излив и в редки случаи – разкъсване на коронарна артерия, водещо до хемоперикард и внезапна смърт. Около 9% от болните развиват остри сърдечни усложнения, а приблизително 3% – дългосрочни последици. Миокардното възпаление се наблюдава при 50–70% от децата в острата фаза и може да има трайно влияние върху сърдечната функция. При нелекувани случаи между 15 и 25% от децата развиват коронарни аневризми. Най-важният рисков фактор е продължителната треска над 8 дни, като рискът е по-висок при момчета, деца под 1 година, пациенти с ниски нива на IgG, повишен TNF-α и pro-BNP, тромбоцитопения, кардиомегалия или непълна форма на заболяването. Гигантските аневризми с диаметър над 8 мм често се запушват от тромб в първата година и предизвикват инфаркт. Дори след като аневризмите се свият или изчезнат, стените на съдовете остават удебелени, което увеличава риска от преждевременна коронарна атеросклероза и миокарден инфаркт в зряла възраст.
Референции: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537163/
https://en.wikipedia.org/wiki/Kawasaki_disease
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/kawasaki-disease/symptoms-causes/syc-20354598
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/kawasaki-disease/diagnosis-treatment/drc-20354603
