Определение
Болест на Щил при възрастни (Adult-onset Still disease, AOSD) е рядко системно възпалително заболяване, което се характеризира с ежедневна висока температура, възпалителен полиартрит (засягане на множество стави) и преходен розово-оранжев макулопапулозен обрив, често появяващ се по време на фебрилните пристъпи. Заболяването е описано първоначално при деца от Джордж Щил през 1896 г. и тогава е наречено системен ювенилен идиопатичен артрит. Когато същата клинична картина се прояви след 16-годишна възраст, тя се означава като Болест на Щил при възрастни. AOSD има автоинфламаторен (автовъзпалителен) характер и се счита, че е резултат от дисрегулация на имунната система, водеща до прекомерно освобождаване на възпалителни цитокини (като интерлевкин-1, интерлевкин-6 и интерлевкин-18).
Епидемиология
Болестта на Щил при възрастни (AOSD) е много рядко заболяване, с оценена годишна заболеваемост между 0.1 и 0.4 случая на 100 000 души в Европа. Заболяването се среща леко по-често при жени, отколкото при мъже. Разпределението по възраст има два пика на честота – първият между 15 и 25 години, а вторият между 36 и 46 години. Около три четвърти от пациентите развиват заболяването между 16 и 35-годишна възраст. Въпреки това, макар и изключително рядко, са описани случаи на начало на болестта след 70-годишна възраст.
Етиология
Причината за възникване на болестта на Щил при възрастни (AOSD) остава неизвестна. Най-разпространената хипотеза предполага, че AOSD представлява реактивен синдром, при който различни инфекциозни агенти могат да действат като пусков механизъм при хора с генетична предразположеност. Сред възможните инфекциозни причинители се обсъждат вируси и бактерии, включително Yersinia enterocolitica и Mycoplasma pneumoniae. Смята се, че при предразположени индивиди тези патогени могат да активират имунната система по aнормален начин, водещ до системно възпаление.
Генетични фактори също играят роля – френско проучване с 62 пациенти установява връзка между AOSD и определени HLA подтипове: B17, B18, B35 и DR2. Описани са и случаи при еднояйчни близнаци, което подкрепя идеята за наследствена компонента в развитието на заболяването.
Патогенеза
Болестта на Щил при възрастни (AOSD) се развива в резултат на нарушения във вродения и придобития имунен отговор, които водят до прекомерно активиране на възпалителните механизми. При вродения имунитет се наблюдава активация на неутрофили и макрофаги, които отделят големи количества възпалителни медиатори. Повишени нива на интерлевкин-8 подпомагат привличането на неутрофили към мястото на възпаление и са свързани с хроничните ставни форми на заболяването. Маркерите на макрофагеална активация също са значително увеличени. Наблюдава се и повишено производство на ключови цитокини – интерлевкин-1β, интерлевкин-6, интерлевкин-18 и тумор-некрозис фактор-алфа. IL-6 се открива в кожните лезии и серума и корелира с активността на болестта, докато IL-18 е повишен в серума, синовиалната течност, черния дроб и лимфните възли. Освен това се установява свръхекспресия в дендритните клетки, която е свързан с активността на заболяването и отговора към лечението. При придобития имунен отговор се наблюдава повишена активност на Th1 клетките и увеличени нива на разтворимия рецептор на интерлевкин-2 (sIL-2R или CD25). Налице е и повишен дял на Th17 клетките, които отделят цитокини като IL-1, IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 и IL-23. Тези медиатори допринасят за поддържането на възпалителния процес и формират сложната имунопатология, характерна за болестта на Щил при възрастни.
Клинична картина
Болестта на Щил при възрастни (AOSD) може да протича в три основни форми – монофазна, интермитентна (рецидивираща) и хронична. Всяка от тях се среща приблизително с еднаква честота, но някои изследвания съобщават за по-висока честота на хроничната ставна форма. Често първоначално монофазният или интермитентен ход преминава в хроничен артритен вариант.
Най-характерните клинични прояви са температура, обрив и артрит или артралгия, наблюдавани при около 75–95% от пациентите. Чести симптоми са още миалгия, фарингит, лимфаденопатия и спленомегалия, а по-рядко се установяват хепатомегалия, плеврит, перикардит и коремна болка.
Температурата при AOSD обикновено има ежедневен характер – появява се веднъж дневно, най-често късно следобед или вечер, и между пристъпите се нормализира. Тя може да варира с до 4 °C за няколко часа, като често предхожда другите симптоми. При около 20% от болните температурата не се нормализира напълно между пристъпите или се появява втори температурен пик сутрин, оформяйки т.нар. двуфазна треска. В някои случаи болестта се проявява първоначално като треска с неясен произход, а температури над 39.5 °C са типични за монофазния вариант.
Обривът при AOSD е преходен, розов до червеникав цвят, с макулозен или макулопапулозен характер. Обикновено е несърбящ и се появява едновременно с фебрилните епизоди. Най-често се разполага по туловището и крайниците, но може да засяга и дланите, стъпалата и лицето. В някои случаи се предизвиква от топлина или триене на кожата, феномен известен като феномен на Кьобнер.
Артритът може да започне като лек, преходен и олигоартикуларен, но в хода на болестта да се развие в тежък, деструктивен и симетричен полиартрит. Най-често са засегнати коленете, китките и глезените, но могат да бъдат въвлечени и лактите, раменете, тазобедрените, както и ставите на пръстите на ръцете и краката, включително и темпоромандибуларната става.
Мускулните болки се засилват по време на температурните пикове и може да бъдат силни и инвалидизиращи. Мускулна слабост обикновено липсва, макар че понякога се откриват леко повишени стойности на креатинкиназа и алдолаза. Електромиографските изследвания и мускулните биопсии обикновено са нормални или показват неспецифични признаци на възпалителна миопатия.
Фарингитът е чест ранен симптом, който може да се повтаря при обострянията. Обикновено се касае за тежък, негноен фарингит, при който бактериалните култури са отрицателни.
Уголемяването на лимфните възли е симетрично с леко болезнени лимфни възли, наблюдавани при една трета до две трети от болните, докато големената слезка се среща при една трета до половината от тях.
Чернодробното засягане може да включва уголемен черен дроб (12–45%) и по-често леко повишение на чернодробните ензими и алкалната фосфатаза.
Около 30–40% от пациентите могат да развият перикардит, плеврален излив или временни белодробни инфилтрати.
В малък процент от случаите се развива синдром на макрофагеална активация (MAS) – потенциално тежко усложнение, което често остава недиагностицирано. MAS се характеризира с високи нива на триглицериди, ниски или нормални стойности на хаптоглобин и фибриноген, както и левкопения и тромбоцитопения, които не са типични за класическата AOSD.
Коремна болка се съобщава при 1–48% от болните и може да бъде придружена от гадене, анорексия, лимфаденит, асептичен панкреатит или загуба на тегло.
Диагноза
Диагнозата на болестта на Щил при възрастни (AOSD) се основава на комбинация от клинични прояви и лабораторни показатели, като преди това е необходимо изключване на други възможни причини – инфекции, неоплазми и други автоимунни заболявания. Лабораторните отклонения са характерни, но не са патогномонични.
Един от най-важните биохимични белези е значително повишеното ниво на серумния феритин, което обикновено надвишава петкратно горната граница на нормата. Повишен феритин се установява при около 80% от пациентите и има диагностична чувствителност 80% и специфичност 46%. Когато се установи и намален дял на гликозилирания феритин под 20%, специфичността достига до 93%. Нивото на феритина се използва и за проследяване на активността на заболяването по време на лечението.
Почти всички пациенти имат повишени възпалителни маркери – ускорена СУЕ и повишен С-реактивен протеин (CRP). Често се наблюдават левкоцитоза над 15 000/µL с над 80% неутрофили, както и нормоцитна нормохромна анемия и тромбоцитоза. В редки случаи кръвните изменения могат да наподобяват хематологично заболяване, като е описана дори костномозъчна аплазия.
Костномозъчната биопсия обикновено показва хиперплазия на гранулоцитните предшественици, а при някои пациенти се откриват хиперклетъчност и хемофагоцитоза. Чернодробните ензими (АЛАТ, АСАТ) са повишени при около 75% от случаите, а алдолазата също може да е увеличена в резултат на чернодробно възпаление.
Автоантителата – антинуклеарни антитела (ANA) и ревматоиден фактор (RF) – обикновено липсват или са положителни в ниски титри при под 10% от пациентите. Това отличава AOSD от други автоимунни заболявания като системен лупус или ревматоиден артрит.
Синовиалната течност има възпалителен характер, като броят на левкоцитите варира от 100 до 48 000/µL. Тези находки потвърждават активен възпалителен процес в ставите и подпомагат диагностичната оценка.
В ранните стадии рентгенографиите обикновено са нормални или показват леко стеснение на ставното пространство и периартикуларна остеопения. С напредване на заболяването може да се развие анкилоза на карпометакарпалните и интеркарпалните стави на китката, която е класически, но не универсален белег за AOSD.
Образни изследвания като компютърна томография (CT) и позитронно-емисионна томография с флуородеоксиглюкоза (FDG-PET) могат да покажат увеличени лимфни възли, спленомегалия, чернодробни промени и белодробни инфилтрати, което подпомага оценката на системното засягане.
Поради липсата на специфичен диагностичен тест, диагнозата на AOSD се поставя по клинични критерии (напр. Yamaguchi или Fautrel) в комбинация с лабораторни и образни данни и след изключване на други възможни причини за системно възпаление.
Лечение
Целите на лечението при болестта на Щил при възрастни (AOSD) са контрол на симптомите и възпалението, предотвратяване на органни увреждания и ограничаване на страничните ефекти от терапията. Изборът на медикаменти зависи от тежестта и активността на заболяването, като решенията се адаптират според клиничния отговор.
- Нестероидни противовъзпалителни средства
При леко протичане (температура, обрив, артралгия или лек артрит) началното лечение включва нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), като напроксен 500 mg два пъти дневно, индометацин 25–50 mg три пъти дневно или ибупрофен 800 mg три пъти дневно.
В повечето случаи обаче е необходимо добавяне на ниска доза кортикостероид (напр. преднизон), за да се постигне по-добър контрол на симптомите. Глюкокортикоидите са втора линия на лечение след Анакинра и се използват в дози от преднизон 20–60 mg дневно перорално. При нужда могат да се прилагат интраартикуларни инжекции с кортикостероиди. При синдром на макрофагеална активация (MAS) или рефрактерно системно/ставно протичане се използва метилпреднизолон 100 mg дневно венозно в продължение на 3 дни.
- Биологични лекарства и имуносупресори
При умерено тежко протичане (изразени ставни болки, висока температура или засягане на вътрешни органи без животозастрашаващи усложнения) и при тежки форми (животозастрашаващи усложнения като сърдечна тампонада, дисеминирана коагулопатия или тежко чернодробно увреждане) терапията включва биологични и имуносупресивни средства. Анакинра (антагонист на IL-1 рецептора) е предпочитан медикамент при пациенти без ставна ерозия, докато метотрексат е подходящ при изразено ставно засягане. Анакинра се прилага подкожно в доза 100 mg дневно, като при непълен ефект дозата може да се увеличи до 100 mg два пъти дневно след 2 седмици. При рефрактерни случаи (когато няма достатъчен ефект от стандартната терапия) могат да се използват и други биологични агенти като канакинумаб, рилонацепт, ритуксимаб и абатацепт, макар данните за тяхната ефективност да са ограничени. Повечето болни постигат пълна ремисия и могат постепенно да прекратят лечението. При пациенти, които са в ремисия поне три месеца, медикаментите се намаляват поетапно, докато се постигне пълно спиране, като се провежда стриктно наблюдение за рецидиви. Няма единен протокол за продължителността и начина на спиране на имуносупресивната терапия – подходът е индивидуализиран според клиничното протичане и реакцията на пациента към лечението.
Прогноза
Ходът на болестта на Щил при възрастни (AOSD) може да протече по три основни начина — самоограничаваща се форма, повтарящи се пристъпи или хронична форма. При самоограничаващата се форма заболяването преминава след един епизод, без трайни увреждания. При рецидивиращия тип се наблюдават периодични обостряния, последвани от ремисии, докато хроничната форма се характеризира с персистиращо възпаление и често засягане на ставите.
Неблагоприятна прогноза се свързва с наличието на ерозивен полиартрит още в началото на заболяването, както и с възпаление на големите стави като рамене и тазобедрени стави. Друг негативен прогностичен фактор е необходимостта от продължителна системна терапия с кортикостероиди за повече от две години, особено при пациенти, лекувани преди въвеждането на биологични медикаменти.
Въпреки това, при навременно и адекватно лечение, включително с биологични средства, повечето пациенти постигат добра дългосрочна прогноза, като рискът от тежки усложнения и инвалидизация значително намалява.
Усложнения
Сред основните усложнения на болестта на Щил при възрастни (AOSD) се включват макрофаг-активационен синдром (MAS), амилоидоза, дисеминирана вътресъдова коагулопатия (DIC), пулмонална артериална хипертония (PAH), тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) и дифузен алвеоларен кръвоизлив. Тези усложнения могат да имат тежко и животозастрашаващо протичане. Затова ранното им разпознаване и навременното лечение са от съществено значение за подобряване на изхода от заболяването и ограничаване на дългосрочните последици.
Референции: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/adult-stills-disease/symptoms-causes/syc-20351907
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/adult-stills-disease/diagnosis-treatment/drc-20351912
https://en.wikipedia.org/wiki/Adult-onset_Still%27s_disease
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538345/
