Определение
Чернодробната цироза е хронично заболяване на черния дроб, при което нормалната му тъкан постепенно се заменя с фиброзна тъкан и т.нар. възли на възстановяващи се чернодробни клетки. Това се случва в резултат на продължително увреждане на черния дроб от различни хронични заболявания. С времето тези структурни промени пречат на нормалното кръвоснабдяване през черния дроб, водят до повишено налягане в порталната вена (портална хипертония) и сериозно нарушават функциите на органа.
Епидемиология
Чернодробната цироза е сериозен глобален здравен проблем и една от водещите причини за смъртност в световен мащаб. Всяка година около един милион души умират от усложнения, свързани с цирозата, което я поставя на 11-то място сред най-честите причини за смърт по света.
В индустриализираните и западните страни най-честите причини за цироза са прекомерната употреба на алкохол и неалкохолното мастно чернодробно заболяване. В страни с нисък и среден доход, водеща причина остава хроничният вирусен хепатит. Заболяването се среща по-често при мъжете, отколкото при жените.
В Съединените щати през 2001 г. цирозата и хроничните чернодробни заболявания са били десетата по честота причина за смърт при мъжете и дванадесетата при жените, като са отнели живота на приблизително 27 000 души годишно.
Въпреки че през периода 1990–2017 г. се наблюдава намаление в честотата на цирозата, измерена чрез стандартизирани по възраст стойности на загубени години живот, коригирани по нетрудоспособност (DALY), от 656.4 до 510.7 години на 100 000 души, общият брой на тези години в световен мащаб всъщност се е увеличил с 10.9 милиона, достигайки 41.4 милиона DALY през 2017 г. Това подчертава продължаващото социално и икономическо бреме на заболяването – включително страдание, разходи за лечение и загубена работоспособност.
Етиология
Чернодробната цироза може да бъде предизвикана от множество различни причини, като в някои случаи те могат да съществуват едновременно при един и същ човек. За поставяне на точна диагноза е важно внимателно да се снеме медицинската анамнеза на пациента. В световен мащаб около 57% от случаите на цироза се дължат на вирусен хепатит B (30%) и хепатит C (27%). Употребата на алкохол е друга основна причина, отговорна за приблизително 20–40% от случаите.
Най-чести причини:
- Алкохолна чернодробна болест (АЛБ): Развива се при около 10–20% от хората, които консумират големи количества алкохол в продължение на 10 или повече години. Увреждането на черния дроб се причинява от токсичния продукт ацеталдехид, който се образува при разграждането на алкохола и предизвиква възпаление и натрупване на вредни вещества. Често се среща съвместно с алкохолен хепатит.
- Неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD): Характеризира се с натрупване на мазнини в черния дроб, което води до възпаление и по-късно – до образуване на фиброзна тъкан. Тази форма на заболяване се свързва с наднормено тегло, диабет, недохранване, сърдечно-съдови заболявания и употреба на определени лекарства (например кортикостероиди).
- Хроничен хепатит C: Вирусната инфекция причинява дълготрайно възпаление на черния дроб, което може да доведе до цироза при 20–30% от заразените хора. Това е една от най-честите причини за чернодробна трансплантация.
- Хроничен хепатит B: Също води до дългогодишно увреждане на черния дроб и риск от цироза. При съвместна инфекция с вируса на хепатит D процесът на увреждане се ускорява.
По-редки причини:
- Първичен билиарен холангит: Автоимунно заболяване, при което имунната система уврежда жлъчните пътища в черния дроб.
- Първичен склерозиращ холангит: Заболяване на жлъчните пътища, често свързано с възпалителни чревни заболявания, особено улцерозен колит.
- Автоимунен хепатит: Възниква, когато имунната система атакува чернодробните клетки, водейки до възпаление и фиброза.
- Наследствени заболявания:
Хемохроматоза: Натрупване на желязо в тъканите.
Болест на Wilson: Натрупване на мед в черния дроб и други органи.
Дефицит на алфа-1 антитрипсин
Цистична фиброза (Муковисцидоза)
Галактоземия, гликогеноза тип IV, индийска детска цироза
- Сърдечна цироза: В резултат на хронична десностранна сърдечна недостатъчност, която причинява застой на кръвта в черния дроб.
- Лекарства и токсини: Продължителна употреба на някои медикаменти (като парацетамол, метотрексат, амиодарон) също може да доведе до увреждане на черния дроб и развитие на цироза.
Патогенеза
Черният дроб играе ключова роля в редица жизненоважни процеси в организма, включително синтез на белтъци, обезвреждане на токсини, съхранение на хранителни вещества (като гликоген), производство на тромбоцити и излъчване на билирубин с жлъчния сок. При цироза, в резултат на продължително увреждане на чернодробната тъкан, нормалните чернодробни клетки (хепатоцити) умират и се заменят с фиброзна (съединителна) тъкан. Това нарушава нормалната структура и функция на органа, водейки до редица метаболитни нарушения и симптоми.
Цирозата често се предшества от състояния като хепатит или омазнен черен дроб (стеатоза), които в ранна фаза могат да бъдат обратими при премахване на причината. Ако обаче увреждането продължи, се развиват трайни промени.
Основни патологични промени:
- Фиброза и образуване на възли
Основна характеристика на цирозата е образуването на белези (фиброзна тъкан), които заместват нормалната структура на черния дроб, включително чернодробните делчета. Това води до затруднено преминаване на кръвта през органа и повишено налягане в порталната вена – състояние, известно като портална хипертония.
Повишеното налягане в порталната циркулация затруднява кръвния поток в черния дроб. Това води до натрупване на лимфа в коремната кухина (асцит), намалено кръвоснабдяване към сърцето и активиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС). В резултат на това бъбреците задържат натрий и вода, което допълнително влошава задръжката на течности и асцита. Продължителната активация на РААС също така води до стесняване на бъбречните съдове и евентуално бъбречно увреждане.
- Роля на звездовидните клетки (hepatic stellate cells – HSCs)
При увреждане на черния дроб тези клетки, които нормално съхраняват витамин А, се активират и започват да произвеждат миофибробласти – клетки, които усилено образуват съединителна тъкан. Това допринася за фиброзата и нарушението на кръвния поток. Ключов фактор в този процес е TGF-β1 (трансформиращ растежен фактор бета 1), който стимулира фиброзната реакция. Освен това, HSCs произвеждат вещества като TIMP1 и TIMP2, които инхибират ензимите, отговорни за разграждането на фиброзната тъкан, допринасяйки за нейното натрупване.
- Промяна в структурата на черния дроб
С времето фиброзните ленти (септи) разделят хепатоцитите на възли, което напълно нарушава нормалната архитектура на черния дроб и пречи на нормалния кръвоток. Вследствие на това се увеличава слезката (спленомегалия), която задържа тромбоцити – важни за кръвосъсирването клетки – и така се повишава рискът от кървене.
Клинична картина
Клиничната картина на чернодробната цироза се развива бавно и често в началото протича без ясни симптоми. В ранните етапи болните могат да се чувстват отпаднали и уморени, да имат загуба на апетит, отслабване на тегло, гадене и общо чувство на неразположение. Понякога се наблюдава зачервяване на дланите, известно като палмарен еритем, както и дискомфорт или тежест в дясната горна част на корема, където се намира черният дроб.
С напредване на заболяването започват да се появяват по-изразени симптоми, свързани с нарушената функция на черния дроб. Неврологичните и психични прояви могат да включват безсъние, обърканост, проблеми с паметта и концентрацията, промени в личността, мускулна слабост и лесна умора. В храносмилателната система се наблюдава стеаторея – наличие на мазнини в изпражненията, както и подуване на корема и трайно гадене.
Цирозата често води до задръжка на течности в организма. Най-често се натрупва течност в коремната кухина, състояние наречено асцит, както и подуване на краката и глезените. Кожата също показва промени – появява се сърбеж, лесно образуване на синини, пожълтяване на кожата и склерите (жълтеница), а урината става тъмна. Могат да се наблюдават съдови промени като паякообразни капиляри по кожата, гинекомастия (уголемяване на гърдите при мъже), както и намалено либидо, импотентност и тестикуларна атрофия.
Заболяването води до състояние, наречено портална хипертония, при което се повишава налягането в порталната вена. Това причинява асцит, уголемяване на слезката, разширени вени в хранопровода и стомаха (варици), които са податливи на кървене, както и капут медузе – мрежа от разширени вени около пъпа. При физикален преглед може да се чуе шум над корема, известен като Cruveilhier-Baumgarten шум.
При някои пациенти се наблюдават и неспецифични прояви като промени по ноктите, контрактура на сухожилията на дланта и болки в ставите и костите.
В напреднал стадий на цирозата се развиват сериозни усложнения. Заради намаленото производство на кръвосъсирващи фактори се наблюдава лесно кървене и образуване на синини. Чернодробната енцефалопатия е тежко състояние, причинено от натрупване на токсини в кръвта, които увреждат мозъчната функция. Тя може да се прояви с обърканост, промени в съня, треперене на ръцете (астериксис), както и характерен дъх с мирис на сурово месо или сладникав – фетор хепатикус. Възможно е да се развие хепаторенален синдром – остро бъбречно увреждане, както и кахексия – тежко изтощение и загуба на мускулна маса. Поради нарушената обмяна на веществата при цироза се наблюдава и повишена чувствителност към лекарства.
Диагноза
Диагнозата на чернодробната цироза се поставя въз основа на съвкупност от данни от клиничния преглед, лабораторните изследвания, образната диагностика и в някои случаи – хистологично потвърждение чрез чернодробна биопсия. При съмнение за цироза лекарят обръща внимание на анамнезата, физикалните находки и характерните лабораторни отклонения. Често срещани признаци са асцит, наличие на съдови звезди, тромбоцитопения с брой на тромбоцитите под 160 хиляди и повишен Bonacini индекс – скала, която включва стойностите на тромбоцитите, ALT/AST съотношението и INR.
Образната диагностика играе важна роля в потвърждаването на диагнозата. Най-често се използва ултразвук, който може да покаже хетерогенна ехогенност на черния дроб, наличие на възлеста повърхност, увеличен каудален лоб, разширени чернодробни фисури и уголемена слезка – находки, насочващи към портална хипертония. Доплерово изследване на порталната вена и измерване на пулсатилитетния индекс може допълнително да насочи към диагнозата. При стойности над 0.5 вероятността за цироза се увеличава. Освен ултразвук, се използват и други методи като компютърна томография (КТ) и ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), които позволяват прецизна визуализация на чернодробната архитектура, но са по-скъпи.
Съвременните неинвазивни методи за оценка на чернодробната фиброза като еластография (FibroScan), акустично-радиационна сила, срезова вълнова еластография и магнитно-резонансна еластография позволяват оценка на ригидността на черния дроб и стадия на фиброза без необходимост от биопсия. Те са безболезнени и обхващат по-голяма площ от тъкан в сравнение с биопсията.
Лабораторните показатели, които подкрепят диагнозата цироза, включват намален брой тромбоцити поради хиперспленизъм, умерено повишени AST и ALT с преобладаване на AST, леко повишена алкална фосфатаза и GGT, хипоалбуминемия и удължено протромбиново време в резултат на нарушената синтезна функция на черния дроб. При напреднало заболяване се наблюдават повишени нива на билирубин и хипонатриемия поради задръжка на течности. Възможни са също левкопения и неутропения вследствие на спленомегалия. При пациенти с декомпенсирана цироза често се установяват високи стойности на маркери на възпаление като CRP, прокалцитонин и разтворими рецептори като sCD14 и sCD163.
Чернодробната биопсия, макар и считана за златен стандарт при диагнозата, се извършва само при нужда, когато останалите данни не са достатъчни. Тя потвърждава наличието на фиброза и регенеративни възли – основните хистологични признаци на цироза. Използват се перкутанна, трансюгуларна или ендоскопски насочена биопсия. Биопсията показва и типа цироза според големината на възлите – микронодуларна, макронодуларна или смесена. Хистологично фиброзата може да има различен модел в зависимост от причината – например лимфоцитна инфилтрация при хроничен хепатит B, неутрофили при алкохолна цироза или грануломи около жлъчните пътища при първична билиарна цироза.
За установяване на етиологията на цирозата се извършват допълнителни изследвания – серология за вирусни хепатити, автоантитела, феритин, трансферин, мед и церулоплазмин, имуноглобулини (IgG, IgM, IgA), глюкоза, холестерол и други специфични маркери. В определени случаи се провежда образна диагностика на жлъчните пътища с ЕРХПГ или МРХПГ за откриване на заболявания като първична склерозираща холангит.
Диагнозата на чернодробната цироза се поставя на базата на интегриран подход, включващ клинични белези, лабораторни отклонения, образна диагностика и при нужда хистологично потвърждение.
Усложнения
Усложненията на чернодробната цироза са сериозни и често определят прогнозата на пациента.
Едно от най-честите усложнения е натрупването на течност в коремната кухина, наречено асцит. Това се дължи на задръжка на натрий в организма, поради което често се налага ограничаване на солта в храната. При по-тежки случаи се използват диуретици като спиронолактон и фуроземид, като спиронолактонът е първи избор при стабилни пациенти. Когато медикаментите не са ефективни, се извършва процедура наречена парацентеза, при която се изтегля излишната течност от корема с помощта на тънка тръбичка. За да се избегнат усложнения при бърза загуба на обем, често се прилага и албумин.
Друго сериозно усложнение са разширените вени на хранопровода и стомаха, които могат да се спукат и да предизвикат вътрешен кръвоизлив. Причината за тях е повишеното налягане в порталната вена, известно като портална хипертония. За профилактика и намаляване на налягането се използват бета-блокери като пропранолол или надолол. При тежки случаи, когато има риск от масивно кървене, се прилага процедура, наречена TIPS – това е специален вътрешносъдов шънт, който облекчава напрежението в порталната система. Тази процедура може да доведе до влошаване на чернодробната енцефалопатия, затова се използва внимателно. Кървенето от варици може да се контролира и чрез ендоскопия – с помощта на ластично лигиране на съдовете.
- Чернодробна енцефалопатия
Чернодробната енцефалопатия е друго често и сериозно усложнение, което засяга мозъка. Причината е натрупването на токсини в кръвта, най-вече амоняк, които черният дроб вече не може да неутрализира. Симптомите варират от обърканост и замаяност до сънливост, загуба на ориентация и дори кома. Лечението се основава на прием на лактулоза, която променя киселинността в дебелото черво и подпомага отделянето на амоняк. При чести рецидиви се добавя и антибиотикът рифаксимин, който намалява бактериите, произвеждащи амоняк в червата. Поддържането на добър хранителен режим, адекватен прием на протеини и хидратация също са важни. Някои фактори като запек, инфекции, кървене от стомашно-чревния тракт или прекомерен прием на протеини могат да отключат енцефалопатията.
Хепатореналният синдром е усложнение, при което се увреждат и бъбреците. Среща се в късните стадии на цирозата и се характеризира с бързо влошаване на бъбречната функция, често с много лоша прогноза. Без лечение, преживяемостта е около две седмици.
- Портална хипертонична гастропатия
Порталната хипертензивна гастропатия представлява промени в лигавицата на стомаха, които възникват поради високото налягане в порталната система. Тези промени могат да доведат до хронично кървене и анемия.
Цирозата отслабва имунната система, което прави организма по-податлив на инфекции. Симптомите понякога са неясни и могат да се проявят само с влошаване на състоянието или обърканост, без наличие на температура. Инфекциите често отключват други усложнения като асцит, кървене от варици или енцефалопатия. Причината за тази уязвимост е в нарушената функция на черния дроб да произвежда компоненти на имунната система, както и в променения състав на чревната флора. Пациентите с цироза са изложени на повишен риск от различни инфекции, включително спонтанен бактериален перитонит, инфекции на пикочните пътища, пневмония, кожни инфекции и C. difficile колит. Смъртността от инфекции е значително по-висока при пациенти с цироза, особено ако развият сепсис или септичен шок.
Хепатоцелуларният карцином е най-честият първичен рак на черния дроб и една от водещите причини за смърт при пациенти с цироза. Рискът от развитие на този тип рак е значително по-висок при наличие на цироза. Скринингът с ехография, понякога в комбинация с туморен маркер като алфа-фетопротеин, може да открие заболяването в ранен стадий, когато лечението е по-успешно.
Лечение
Лечението на чернодробната цироза има за цел да забави прогресията на заболяването, да облекчи симптомите и да предотврати усложненията. Веднъж нанесените увреждания в черния дроб не могат да бъдат напълно възстановени, но правилното лечение може значително да подобри качеството на живот и преживяемостта на пациента.
Първата и най-важна стъпка е лечението на причината за цирозата. Ако заболяването е резултат от продължителна употреба на алкохол, пациентът трябва напълно да спре консумацията. При цироза, причинена от вирусен хепатит, се прилагат специфични антивирусни лекарства. За хепатит B обикновено се използват медикаменти като ентекавир или тенофовир, които могат да предотвратят влошаването на заболяването. При автоимунен хепатит се предписват кортикостероиди, които потискат имунната атака върху черния дроб. При болест на Wilson, при която се натрупва мед в органите, се използва хелация с лекарства като пенициламин, за да се изведе медта от тялото. При натрупване на желязо, характерно за хемохроматозата, се прилага кръвопускане или лекарства, които извеждат желязото.
- Предотвратяване на по-нататъшно увреждане на черния дроб
Наред с медикаментозното лечение, много важна роля играе здравословният начин на живот. Диетата трябва да бъде балансирана и богата на белтъчини и фибри, особено при липса на усложнения. Често се препоръчва и прием на аминокиселини с разклонена верига, които подпомагат мускулната маса и метаболизма при цироза. Когато има наличие на отоци или асцит (течност в коремната кухина), се препоръчва ограничаване на солта в храната. При асцит и задръжка на течности се използват диуретици като спиронолактон и фуроземид, които извеждат излишната течност от тялото.
Сърбежът, който често съпътства заболяването, може да бъде облекчен с подходящи медикаменти. За предотвратяване на чернодробна енцефалопатия и запек се използва лактулоза – препарат, който действа като лаксатив и понижава нивото на токсини в организма. При портална хипертония, състояние при което налягането в порталната вена е повишено, се използва медикаментът карведилол, който намалява риска от вътрешни кръвоизливи. При наличие на инфекции се прилагат антибиотици.
Препоръчва се ваксинация срещу хепатит А и В още в ранните стадии на заболяването, тъй като ефективността на ваксините намалява при по-тежко чернодробно увреждане.
Не всички лекарства са безопасни при цироза. Много медикаменти се преработват в черния дроб и могат да го увредят допълнително. Сред тях са някои антидепресанти, антибиотици и нестероидни противовъзпалителни средства като ибупрофен. Въпреки това, парацетамол може да се използва в препоръчани дози при пациенти с компенсирана цироза.
Ако цирозата премине в напреднал или т.нар. декомпенсиран стадий, пациентът може да развие сериозни усложнения като жълтеница, чернодробна енцефалопатия, кървене от хранопровода или натрупване на течност в корема. Тези състояния изискват болнично лечение с постоянен мониторинг, прилагане на медикаменти като диуретици, антибиотици, витамини, лактулоза и понякога стероиди. Солените разтвори се избягват, защото могат да влошат състоянието. При липса на възможност за чернодробна трансплантация, животът на пациента е силно ограничен, често до не повече от три години.
При пациенти с напреднало заболяване и невъзможност за трансплантация се предлага палиативна грижа. Това включва подкрепа за контрол на болката, сърбежа, подуването и други неприятни симптоми, както и помощ при вземане на решения относно бъдещи медицински грижи. Въпреки доказаните ползи, много хора с цироза рядко се насочват към палиативна помощ навреме.
Чернодробната цироза също така засяга имунната система, като я прави по-слабо ефективна и увеличава риска от инфекции. Освен това нарушава нормалното кръвосъсирване, защото черният дроб произвежда важни съсирващи фактори. Това може да доведе до по-лесно кървене, но също така и до образуване на тромби в определени случаи. Съществуват специални насоки от Американската гастроентерологична асоциация относно това кога трябва и не трябва да се прилага лечение за съсирване при такива пациенти. Например, не се препоръчват рутинни кръвопреливания или скъпи медикаменти преди леки медицински процедури, ако пациентът е в стабилно състояние.
- Чернодробна трансплантация
В най-тежките случаи и при невъзможност да се овладеят усложненията, единствената реална възможност за излекуване остава чернодробната трансплантация. Преживяемостта след такава процедура е значително подобрена през последните десетилетия и в момента петгодишната преживяемост е около 80 процента. Подборът на пациенти за трансплантация се извършва по международно приети критерии, като се използва специален индекс, наречен MELD скор. След трансплантация пациентите трябва да приемат имуносупресивни лекарства до края на живота си, за да не бъде отхвърлен новият орган.
Референции:
