Определение
Цикатризиращият пемфигоид (известен и като мукозен пемфигоид) е рядко, хронично автоимунно заболяване, при което имунната система атакува структурите под епитела, водейки до образуване на мехури и ерозии главно по лигавиците (устна кухина, очи, гениталии), а понякога и по кожата. Заболяването се характеризира с постепенно развитие на увреждания, които често заздравяват с образуване на цикатрикси (белези), което може да доведе до трайни увреждания, особено при засягане на очите или други чувствителни зони.
Епидемиология
Цикатризиращият пемфигоид е рядко заболяване, като точната му честота и разпространение все още не са напълно установени. Според различни европейски епидемиологични проучвания, честотата му варира:
- Във Франция е установена честота от 1.16 случая на милион души годишно.
- В Германия честотата е изчислена на 0.87 случая на милион души годишно.
Заболяването обикновено засяга възрастни хора, като според проучване от Гърция средната възраст при поставяне на диагнозата е 66 години. Наблюдава се по-често при жени, със съотношение между половете 1.5:1 според гръцки данни, като в германско проучване е отчетено дори по-високо съотношение – до 7:1 в полза на жените. Най-честата форма на изява е очната форма – при около 67% от пациентите заболяването започва с очно засягане. При тези, при които очите не са засегнати в началото, рискът от развитие на очна форма е оценен на 0.014 случая на човек-година. Установено е, че носителството на HLA-DQB1*0301 се свързва с повишена предразположеност към развитие на цикатризиращ пемфигоид.
Етиология
Цикатризиращият пемфигоид е автоимунно заболяване, при което имунната система погрешно произвежда автоантитела срещу структури в базалната мембрана – зоната, която свързва епитела с подлежащата съединителна тъкан. Тези антитела се считат за патогенни, тъй като предизвикват възпаление, образуване на мехури и последващо образуване на белези.
При различни пациенти са откривани автоантитела срещу няколко ключови компонента на базалната мембрана, включително:
- BP180 (булозен пемфигоиден антиген 180 kDa) – трансмембранен протеин, който участва в прикрепването на епителните клетки.
- Laminin 332 (познат преди като епилигрин или ламинин-5) – основен компонент на базалната мембрана, важен за клетъчното прикрепване и структура.
- Бета-4-интегрин – молекула, участваща в прикрепването на епитела към базалната мембрана.
Освен тях, се предполага наличие и на други антигени, които все още не са напълно характеризирани. Смята се, че имунната атака срещу тези структури води до разрушаване на връзките между епитела и основата му, което причинява мехури, ерозии и последващо заздравяване с цикатрикси (белези).
Патогенеза
Цикатризиращият пемфигоид е медиирано от антитела булозно заболяване, при което автоантителата атакуват ключови молекули в зоната на базалната мембрана на лигавицата и/или кожата. Това води до нарушаване на адхезията между епидермиса и дермата, причинявайки отделяне на епитела, образуване на мехури и ерозии, които често заздравяват с белези (цикатрикси).
Основни молекули, участващи в патогенезата:
- Laminin 332 – трансмембранен протеин, който свързва интегрина α6β4 от хемидесмозомите на кератиноцитите с колаген VII. Колаген VII участва в закрепването на базалната мембрана към дермата чрез т.нар. закрепващи фибрили. Laminin 332 играе ключова роля за здравината на кожата и устойчивостта ѝ на механични сили.
- BP180 (колаген XVII) – трансмембранен колаген, който също е компонент на хемидесмозомата. Той се свързва с вътреклетъчните кератини (кер. 5 и 14) и преминава през различни слоеве на базалната мембрана:
При булозен пемфигоид автоантителата са насочени основно срещу N-терминала, което води до повърхностно отделяне на епидермиса, без склонност към белези. При цикатризиращ пемфигоид антителата атакуват C-терминалната част на BP180, което води до по-дълбоко увреждане и цикатризация.
- Интегрин α6β4 – компонент на хемидесмозомата, който се свързва с ламинин 332 и чрез него – с колаген VII. Изследвания показват, че IgG от пациенти с цикатризиращ пемфигоид може да се насочва срещу вътреклетъчната част на β4-интегрина, което допринася за патологичния процес, особено при очна форма на заболяването.
Клинична картина
Цикатризиращият пемфигоид е хронично автоимунно заболяване, което засяга основно лигавиците, но понякога и кожата, с тенденция към белези и трайни увреждания. Най-често се засяга устната кухина, която може да бъде единствената засегната област. Всички части на устната лигавица могат да бъдат въвлечени, включително букалната лигавица, венците, езика, устните и небцето, а понякога процесът достига и до задната част на гърлото. Клинично се наблюдават мехури, ерозии, язви и характерен десквамативен гингивит, който води до болка и кървене при миене на зъби. Продължителното възпаление и затруднената хигиена водят до кариеси, загуба на зъби и костна резорбция. Белези в устната кухина са по-редки, но може да се наблюдават като бели ретикуларни участъци или сраствания.
Очното засягане е едно от най-сериозните проявления и често протича прогресивно. В началото пациентите могат да се оплакват от неспецифични симптоми като парене, дразнене и прекомерно сълзене. Обикновено заболяването започва в едното око, но с течение на времето засяга и двете. Първите белези се появяват в долните сводове на конюнктивата под формата на симблефарони – фиброзни сраствания между клепача и очната ябълка. При напредване на процеса се развива анкилоблефарон – срастване на целия конюнктивален сак, което води до невъзможност за пълно затваряне на клепача. Фиброзата на слъзните жлези и гоблетовите клетки намалява продукцията на сълзи и муцин, а белези на клепачите причиняват ентропион и трихиаза, които водят до механично увреждане и кератинизация на роговицата. Всичко това прогресивно влошава зрението и може да доведе до слепота.
Назофарингеалното засягане е по-рядко и може да се прояви с корички в носа, епистаксис или хроничен синузит. Образуването на сраствания може да доведе до запушване на горните дихателни пътища и да причини сънна апнея. Ларингеалното засягане се проявява с болка в гърлото или дрезгав глас, като при белези може да настъпи трайна загуба на гласа. В тежки случаи с компрометиране на дихателните пътища се налага животоспасяваща трахеостомия.
При засягане на хранопровода пациентите могат да се оплакват от болка, затруднено гълтане и стеснение, а при напреднало засягане – от одинофагия и стеноза.
Гениталната и аналната лигавица се засягат рядко, но при наличие на ерозии и язви се наблюдава значителен дискомфорт. Образуването на белези може да доведе до стеснение на уретрата и влагалищния отвор, което понякога налага хирургична намеса. Аналното засягане се проявява основно с болка и спазъм.
Кожните прояви на цикатризиращия пемфигоид се срещат по-рядко и се наблюдават в два клинични варианта. Единият се проявява с генерализирани напрегнати мехури без белези, а другият – с мехури върху зачервена кожа в ограничени участъци, които завършват с атрофични белези. Най-често се засягат областите на главата и шията, като участието на скалпа може да доведе до трайна загуба на коса. Брунгстинг-Пери пемфигоид, който по-рано се е считал за подтип на цикатризиращия пемфигоид, днес се приема за фенотип на придобита епидермолизис булоза.
Диагноза
Диагнозата на цикатризиращия пемфигоид се основава на клиничните прояви, хистологичното изследване и имунопатологични тестове, включително директна и индиректна имунофлуоресценция.
- Клинични показатели:
- Хронични мехури, ерозии и язви по лигавиците (особено устна кухина и очи), често с тенденция към белези.
- Положителен знак на Николски – отделяне на епидермиса при леко триене на кожата.
- Хистопатология
Биопсия на активна лезия показва подепидермално мехурче (булозна формация), придружена от възпалителен инфилтрат, най-често с еозинофили.
- Директна имунофлуоресценция (DIF):
- Извършва се върху непокътната лигавица или кожа в близост до лезията.
- Демонстрира линейна депозиция на IgG и C3 по базалната мембрана, образуваща гладка (smooth) линия.
- Най-често отлагането е в ламината луцида – зоната между епидермиса и дермата.
- Индиректна имунофлуоресценция (IIF) и серологични тестове:
- Приблизително 50–60% от пациентите имат циркулиращи автоантитела срещу BP180 (BPAg2) – ключов антиген в хемидезмозомите.
- Половината от случаите показват антитела и срещу BP230 (BPAg1).
- Тези автоантитела могат да се открият чрез: ELISA тестове за BP180 и BP230 и имуноблот и други серологични методи
Комбинацията от характерни клинични белези, имунофлуоресцентна находка и наличие на автоантитела е ключова за поставяне на диагнозата. Ранното и точно разпознаване на заболяването е от съществено значение, тъй като късната диагноза може да доведе до тежки и необратими увреждания, особено при очно или ларингеално засягане.
Лечение
Лечението на цикатризиращ пемфигоид зависи от тежестта и локализацията на заболяването. При леки форми, засягащи устната лигавица или кожата, локалната терапия може да бъде ефективна. Използват се умерено до силно потентни локални кортикостероиди под формата на гелове или мазила, които се прилагат два до три пъти дневно. Честотата на приложение постепенно се намалява в зависимост от клиничния отговор. За по-добро усвояване е препоръчително зоната да се подсуши с кърпичка преди нанасяне, а препаратът да се втрива внимателно с пръст или памучен тампон за около 30 секунди. Пациентите трябва да избягват храна и напитки в продължение на поне 30 минути след приложение. В устната кухина ефектът на локалните медикаменти може да се засили чрез използване на индивидуално изработени шини, които задържат препарата върху лезиите. Такролимус и други калциневринови инхибитори също са описани като локални опции. Продължителната употреба на локални кортикостероиди рядко води до усложнения, като кожна хипопигментация или атрофия, които са по-редки при лигавици, но съществува риск от кандидоза или реактивация на херпес симплекс. Поддържането на добра орална хигиена е важна част от лечението и включва миене на зъби с мека четка два пъти дневно, ежедневно почистване с конец и посещение при стоматолог на всеки 3–6 месеца. При по-умерени случаи, при които локалната терапия не е достатъчна, ефективен може да бъде Дапсон като често се комбинира със системни кортикостероиди.
При леко до умерено очно засягане се използват системни кортикостероиди самостоятелно или в комбинация с дапсон. Необходима е и адекватна очна грижа, като се прилагат изкуствени сълзи или мехлеми на основата на вазелин за поддържане на овлажняване. Почистването на секрети от очите помага за предотвратяване на вторични бактериални инфекции.
При тежко или бързо прогресиращо заболяване, което засяга очната, назофарингеалната или аногениталната лигавица, се препоръчва комбинация от системни кортикостероиди. Най-често използваните имуносупресивни средства включват Азатиоприн Микофенолат мофетил и Циклофосфамид. Целта на тази комбинирана терапия е да позволи постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите в рамките на 6 до 12 месеца. При по-рефрактерни случаи успешно се използва интравенозен имуноглобулин. В лечението са приложими и биологични агенти като инхибитори на тумор-некротизиращ фактор алфа, а също и Ритуксимаб.
Прогноза
Цикатризиращият пемфигоид е хронично, прогресиращо заболяване, което води до образуване на белези и изисква дългосрочно проследяване. Пациентите са изложени на риск от сериозни усложнения в резултат на фиброза, особено при засягане на очите, дихателните пътища или генитално-аногениталната област. Заболяването може да рецидивира дори след периоди на контрол, поради което се препоръчва ранно и агресивно започване на лечението. Подходът към пациента трябва да бъде мултидисциплинарен и да включва дерматолози, офталмолози, стоматолози, УНГ специалисти и други, в зависимост от засегнатите лигавици. Макар че част от пациентите постигат дългосрочна ремисия с имуносупресивно лечение, други остават с рефрактерно заболяване, при което активността на болестта не се повлиява или се контролира само временно.
Референции:
