Съдържание
Образуването на кръвен съсирек е нормален защитен механизъм на организма, който ни предпазва от прекомерна кръвозагуба при нараняване. Понякога обаче този механизъм се активира на неподходящо място или в неподходящ момент и в кръвоносен съд се образува тромб, който може частично или напълно да наруши кръвотока. При някои хора вероятността това да се случи е по-висока поради наследствени особености на системата на кръвосъсирването. Това състояние се нарича наследствена или генетична тромбофилия. Генетичната предразположеност към тромбози не означава непременно, че човек ще развие тромбоза през живота си. Много хора са носители на генетичен вариант, свързан с повишен риск, без никога да получат тромбоза. Обикновено заболяването възниква вследствие на взаимодействието между наследствената предразположеност и допълнителни фактори като операция, продължително обездвижване, бременност, прием на естроген-съдържащи хормонални препарати, затлъстяване, злокачествено заболяване, тежка инфекция, напреднала възраст и други.
Тромбозата е образуване на кръвен съсирек – тромб – във вътрешността на кръвоносен съд. Тромбът може да остане на мястото, на което е образуван, или част от него да се откъсне и по кръвообращението да достигне до друг орган. Според вида на засегнатия кръвоносен съд тромбозите се разделят основно на венозни и артериални.
Най-характерното проявление на наследствените тромбофилии е венозната тромбоемболична болест. Тя включва преди всичко дълбоката венозна тромбоза и белодробната емболия. При дълбока венозна тромбоза съсирекът най-често се образува в дълбоките вени на краката. Възможните симптоми са едностранен оток на крайника, болка, чувство на тежест, затопляне и промяна в цвета на кожата. Понякога обаче тромбозата протича с минимални или липсващи оплаквания. Ако част от тромба се откъсне, тя може да достигне до белодробната артерия и да причини белодробна емболия. Това е потенциално животозастрашаващо състояние, което може да се прояви с внезапен задух, болка в гърдите, ускорен пулс, кашлица, кръвохрак, замайване или загуба на съзнание.
Артериалните тромбози стоят в основата на състояния като миокарден инфаркт и част от исхемичните мозъчни инсулти. Класическите наследствени тромбофилии обаче са значително по-силно свързани с венозните, отколкото с артериалните тромбози. Затова откриването на наследствена тромбофилия при човек с инфаркт или инсулт не означава автоматично, че именно тя е причината за събитието.
Системата на кръвосъсирването е изключително сложна и включва множество белтъци, клетки и регулаторни механизми. Когато се увреди кръвоносен съд, се активират тромбоцитите и каскада от коагулационни фактори. В крайна сметка се образува фибринова мрежа, която стабилизира кръвния съсирек. Паралелно с това организмът разполага с естествени антикоагулантни механизми, които не позволяват процесът да излезе извън контрол. Сред най-важните естествени антикоагуланти са антитромбинът, протеин C и протеин S. Наследствената промяна може да действа по два основни механизма – или да увеличи активността на фактор, стимулиращ съсирването, или да намали активността на естествен антикоагулант. И в двата случая равновесието се измества в посока по-лесно образуване на тромби.
Наследствената тромбофилия представлява генетично обусловено състояние, при което рискът от венозна тромбоза е по-висок в сравнение със средния риск за населението.
Най-добре доказаните наследствени тромбофилии включват:
Именно тези нарушения се разглеждат като основните клинично значими наследствени тромбофилии в съвременните препоръки. Наследствената тромбофилия може да бъде предадена от единия или от двамата родители. В зависимост от конкретния генетичен вариант човек може да бъде хетерозиготен носител, когато е наследил варианта само от единия родител, или хомозиготен, когато е наследил съответния вариант и от двамата родители.
Factor V Leiden е най-честата наследствена тромбофилия сред населението с европейски произход. Причинява се от вариант в гена F5, кодиращ коагулационен фактор V.
При нормални условия активираният протеин C ограничава процеса на съсирване, като инактивира фактор V. При Factor V Leiden структурата на фактор V е променена и той става по-устойчив към действието на активирания протеин C. В резултат съсирването продължава по-дълго от необходимото и склонността към тромбоза нараства.
При хетерозиготно носителство вариантът е наследен само от единия родител. Това е много по-честата форма. Според GeneReviews относителният риск от венозна тромбоемболия при хетерозиготните носители е приблизително няколко пъти по-висок в сравнение с хора без мутацията, но абсолютният риск за отделния млад и иначе здрав човек може да остане нисък. Следователно положителният генетичен тест не означава, че човек непременно ще получи тромбоза.
При хомозиготното състояние вариантът е наследен и от двамата родители. Рискът е значително по-висок от този при хетерозиготно носителство. Особено внимание е необходимо, когато към генетичната предразположеност се добавят други рискови фактори като операция, обездвижване, бременност или естрогенова терапия.
Втората сравнително честа наследствена тромбофилия се дължи на вариант в гена F2, кодиращ протромбина – белтък с основна роля в процеса на кръвосъсирване. При варианта F2 G20210A организмът обикновено произвежда по-високи количества протромбин. Това измества баланса към по-лесно образуване на съсиреци. При хетерозиготните носители рискът от дълбока венозна тромбоза е приблизително два до пет пъти по-висок в сравнение с хората без варианта. Въпреки това много носители никога не развиват тромбоза. Особено висок може да стане рискът при съчетаване на протромбиновата мутация с други генетични или придобити рискови фактори.
Някои хора могат да наследят повече от един генетичен рисков вариант. Например един човек може да бъде едновременно хетерозиготен носител на Factor V Leiden и на протромбиновата мутация G20210A. Това се нарича комбинирана или сложна тромбофилия. Рискът при подобна комбинация по правило е по-висок, отколкото при наличието само на един от двата варианта. Голям систематичен анализ на над 100 000 души потвърждава, че различните наследствени тромбофилии носят различна степен на риск, като хомозиготните и комбинираните форми са сред състоянията с по-висок риск.
Антитромбинът е един от най-важните естествени антикоагуланти в организма. Той ограничава действието на тромбина и други активирани фактори на съсирването. При наследствен дефицит на антитромбин този естествен защитен механизъм е отслабен и вероятността от венозни тромбози се увеличава. Състоянието е значително по-рядко от Factor V Leiden и протромбиновата мутация, но обикновено се разглежда като по-високорискова наследствена тромбофилия. Това е една от причините фамилно доказаният дефицит на антитромбин да има по-голямо значение при решението дали да бъдат изследвани близки родственици. Дефицитът може да бъде количествен – организмът произвежда недостатъчно антитромбин, или качествен – количеството е относително нормално, но молекулата не функционира правилно. Важно е да се знае, че ниското ниво на антитромбин невинаги е наследствено. То може временно или трайно да се понижи и при други заболявания и състояния. Затова лабораторният резултат трябва да бъде интерпретиран от специалист.
Протеин C представлява естествен антикоагулант, който след активиране ограничава съсирването чрез инактивиране на определени активирани коагулационни фактори. При наследствен дефицит на протеин C този защитен механизъм е отслабен и се създава склонност към венозни тромбози. При повечето възрастни с наследствен дефицит става дума за хетерозиготно състояние. Тежките хомозиготни форми са изключително редки и могат да се проявят още в новородения период с тежки тромботични усложнения. Както при антитромбина, ниските стойности на протеин C не означават автоматично наследствено заболяване. Резултатите могат да бъдат повлияни от остри заболявания, тромбоза, чернодробна функция и някои антикоагулантни медикаменти.
Протеин S работи съвместно с активирания протеин C и подпомага естествения контрол върху коагулацията. Наследственият дефицит на протеин S също е свързан с повишен риск от венозна тромбоемболия. Изследването му е по-сложно за интерпретация, тъй като стойностите могат да се променят по време на бременност, при прием на естрогени, при определени заболявания и медикаментозни терапии. Поради това единичен нисък резултат не е достатъчен за поставяне на диагноза наследствен дефицит.
Много от класическите наследствени тромбофилии се предават по автозомно-доминантен начин. Това означава, че носителят може да наследи патологичния вариант само от единия родител. Например при хетерозиготен носител на определен вариант всяко дете има вероятност да наследи съответния генетичен вариант. Това обаче не означава, че непременно ще развие заболяване. Тромбозата е пример за мултифакторно събитие. Гените определят част от риска, но върху него влияят възрастта, телесното тегло, начинът на живот, съпътстващите заболявания, лекарствата и временните състояния, през които човек преминава.
Една от най-важните особености на наследствената тромбофилия е, че генетичният риск често се проявява при наличие на допълнителен провокиращ фактор.
Големите хирургични интервенции, особено ортопедичните операции на тазобедрената и колянната става, увеличават риска от венозна тромбоемболия. Допълнителна роля играят обездвижването, травмата на тъканите и възпалителната реакция.
Дългото залежаване, обездвижването след травма, гипсовата имобилизация и някои тежки заболявания забавят венозния кръвоток и могат да подпомогнат образуването на тромб.
Продължителното седене в самолет, автомобил, автобус или влак може да бъде допълнителен рисков фактор, особено когато човек има и други предразполагащи фактори.
Затлъстяването е самостоятелен рисков фактор за венозна тромбоемболия и може да усили ефекта на генетичната предразположеност.
Тютюнопушенето уврежда съдовия ендотел и повишава сърдечносъдовия риск. Макар връзката му с венозната тромбоза да е по-различна от тази с артериалните заболявания, отказът от пушене остава важна част от цялостната профилактика на съдовите заболявания.
Някои тумори създават силно протромботично състояние. При човек с наследствена предразположеност общият риск може да стане още по-висок.
Рискът от венозна тромбоемболия значително нараства с възрастта. Затова един и същ генетичен вариант може да има различно практическо значение при млад здрав човек и при възрастен пациент с множество придружаващи заболявания.
Бременността сама по себе си представлява физиологично състояние с повишена склонност към съсирване. Това е естествен защитен механизъм, който намалява риска от тежка кръвозагуба при раждането, но едновременно с това увеличава риска от венозна тромбоемболия. Рискът остава повишен и през следродилния период. При жена с определени високорискови наследствени тромбофилии, особено в комбинация с лична или силна фамилна анамнеза за тромбоза, може да се наложи индивидуална оценка на необходимостта от профилактика по време на бременността или след раждането. Съвременните препоръки не подкрепят безразборно изследване на всички бременни за тромбофилия; подходът зависи от личната и фамилната анамнеза и конкретния вид тромбофилия.
Комбинираните хормонални контрацептиви, съдържащи естроген, сами по себе си увеличават риска от венозна тромбоемболия. При определени наследствени тромбофилии двата фактора могат да действат съвместно и рискът да стане значително по-висок. Това обаче не означава, че всяка жена трябва да си прави генетичен панел преди започване на противозачатъчни таблетки. Американското дружество по хематология препоръчва да не се извършва рутинно изследване на цялото население за тромбофилия преди започване на комбинирани орални контрацептиви. При жена със силна фамилна анамнеза за венозна тромбоза или доказана високорискова тромбофилия в семейството ситуацията трябва да бъде обсъдена индивидуално с лекар.
Темата често предизвиква безпокойство. През годините различни наследствени тромбофилии са били свързвани с повтарящи се спонтанни аборти, прееклампсия, забавен растеж на плода и други усложнения на бременността. Данните обаче са значително по-сложни, отколкото понякога се представят. Наличието например на Factor V Leiden или друг генетичен вариант не доказва, че той е причината за загубата на бременност, а откриването му не означава автоматично, че жената трябва да започне лечение с антикоагулант. Особено важно е наследствената тромбофилия да се разграничава от антифосфолипидния синдром, който е придобито автоимунно тромбофилно състояние и има доказана връзка както с тромбозите, така и с определени усложнения на бременността.
Особено много заблуди съществуват около генетичните варианти MTHFR C677T и A1298C. MTHFR участва в метаболизма на фолатите и хомоцистеина. В миналото се предполагаше, че често срещани варианти на MTHFR представляват значим наследствен рисков фактор за венозни тромбози. Съвременните данни обаче не подкрепят използването на MTHFR C677T или A1298C като стандартни маркери за наследствена тромбофилия. Американското дружество по хематология посочва, че тези полиморфизми не са доказано свързани с венозната тромбоемболия по начин, който оправдава включването им в стандартните панели за тромбофилия. Не се препоръчва генетично изследване на MTHFR и варианти в SERPINE1/PAI-1, когато липсва доказана клинично значима връзка с тромбозата. Следователно резултат от типа „хетерозиготен MTHFR C677T“ сам по себе си не означава диагноза тромбофилия и не е основание човек автоматично да приема аспирин или антикоагулант.
Друг генетичен вариант, който често присъства в разширени лабораторни панели, е полиморфизмът PAI-1 4G/5G. Въпреки че PAI-1 участва в регулирането на фибринолизата – процеса, чрез който организмът разгражда съсиреците – наличните доказателства не са достатъчни, за да се поставя диагноза клинично значима наследствена тромбофилия само въз основа на този полиморфизъм.
Това е важна разлика, тъй като съвременните генетични панели могат да открият множество варианти, но генетичен вариант не е равнозначен на заболяване.
Наличието на определени особености може да насочи лекаря към наследствено предразположение.
По-голямо внимание се обръща например при:
Дори при тези ситуации обаче решението за изследване трябва да зависи от това дали резултатът действително би променил лечението или профилактиката.
Не. Това е една от най-важните промени в съвременния подход към тромбофилиите. В миналото след венозна тромбоза често се назначаваха големи лабораторни панели. Днес професионалните организации подчертават, че безразборното изследване невинаги е полезно и понякога може да доведе до ненужно безпокойство и неподходящо лечение. Не се препоръчва рутинно изследване за наследствена тромбофилия след всяка венозна тромбоза с цел определяне на терапията. ASH също препоръчва тромбофилното изследване да бъде ограничено до определени клинични ситуации, при които резултатът би могъл реално да промени решение за профилактика, продължителност на лечението, хормонална терапия или поведение при бременност.
Изследванията са два основни вида.
Чрез анализ на ДНК могат да бъдат установени конкретни генетични варианти, например:
Тъй като ДНК не се променя вследствие на остра тромбоза или лечение, тези генетични резултати по принцип не зависят от момента на вземане на пробата.
За установяване на дефицит на естествени антикоагуланти могат да бъдат изследвани:
Тук моментът на изследването е много по-важен. Острата тромбоза, бременността, съпътстващи заболявания и антикоагулантната терапия могат да повлияят част от резултатите. Затова диагнозата наследствен дефицит не трябва да се поставя само въз основа на случаен единичен нисък резултат.
Фамилната анамнеза е един от най-важните елементи при оценката. Лекарят може да попита:
Тромбоза при един възрастен родственик след голяма операция например има съвсем различна тежест от множество близки родственици, получили необясними тромбози в млада възраст. Съвременните препоръки не подкрепят автоматично изследване на всички родственици на всеки човек с тромбоза. По-голяма стойност може да има селективното изследване, когато в семейството е доказан дефицит на антитромбин, протеин C или протеин S и резултатът би променил конкретно медицинско решение.
Положителният резултат трябва да бъде разглеждан като рисков фактор, а не като присъда. Реалният риск зависи от:
Двама души със същия генетичен резултат могат да имат съвсем различен абсолютен риск от тромбоза.
В повечето случаи – не. Асимптоматичен човек, при когото случайно е открита наследствена тромбофилия, не трябва автоматично да започва постоянна антикоагулантна терапия. Антикоагулантите намаляват риска от тромбоза, но увеличават риска от кървене. Затова решението за тяхното приложение винаги трябва да се основава на баланс между тези два риска. Дори наличието на Factor V Leiden или протромбинова мутация само по себе си не означава, че човек трябва пожизнено да приема антикоагулант.
Ако вече е настъпила дълбока венозна тромбоза или белодробна емболия, лекарят оценява целия клиничен контекст. Важни са:
Следователно генетичният резултат е само една част от цялостната оценка.
Носителите на наследствена тромбофилия могат значително да повлияят върху част от придобитите рискови фактори.
Контролът на теглото е важен както за профилактиката на венозната тромбоемболия, така и за общото сърдечносъдово здраве.
Физическата активност подобрява венозния кръвоток. Продължителните периоди на обездвижване трябва да бъдат прекъсвани с движение, когато това е възможно.
При ситуации с риск от обезводняване е разумно да се поддържа адекватна хидратация, ако няма медицинска причина за ограничаване на течностите.
При продължителни пътувания е полезно периодично раздвижване на краката и ставане, когато условията позволяват. При хора с висок тромботичен риск индивидуално могат да бъдат обсъждани допълнителни мерки.
Човек с доказана тромбофилия или предишна венозна тромбоза трябва да информира медицинския екип преди планирана операция. Така може правилно да бъде оценена необходимостта от механична или медикаментозна профилактика.
Жените с доказана тромбофилия, особено при наличие на лична или силна фамилна анамнеза за венозна тромбоза, трябва да обсъдят с лекар избора на контрацепция или хормонозаместителна терапия.
Независимо дали човек има доказана наследствена тромбофилия, незабавна медицинска оценка е необходима при:
Тези симптоми могат да бъдат причинени и от други заболявания, но дълбоката венозна тромбоза и белодробната емболия трябва да бъдат своевременно изключени.
Развитието на тромбоза почти никога не може да бъде обяснено само с един ген. Значение има съчетанието на множество фактори. Човек може да носи Factor V Leiden през целия си живот и никога да не получи тромбоза. Друг човек без установена наследствена тромбофилия може да развие тежка белодробна емболия вследствие на операция, онкологично заболяване, обездвижване или комбинация от други фактори. Затова съвременната медицина постепенно се отдалечава от идеята „положителен генетичен тест = заболяване“ и се насочва към индивидуална оценка на абсолютния риск.
Генетичната предразположеност към тромбози представлява наследствено повишена склонност към образуване на кръвни съсиреци, най-вече във венозната система. Сред най-добре доказаните наследствени тромбофилии са Factor V Leiden, протромбиновата мутация G20210A и наследствените дефицити на антитромбин, протеин C и протеин S. Откриването на подобна аномалия не означава, че човек непременно ще развие тромбоза. Рискът е резултат от взаимодействието между генетичната основа и множество допълнителни фактори – операции, обездвижване, бременност, хормонални препарати, възраст, затлъстяване и съпътстващи заболявания. Не всички варианти, предлагани в комерсиалните „генетични панели за тромбофилия“, имат еднакво медицинско значение. В частност често срещаните варианти на MTHFR и PAI-1 не трябва автоматично да бъдат интерпретирани като доказателство за клинично значима наследствена тромбофилия. Поради това изследванията трябва да се назначават целенасочено, когато резултатът може действително да промени медицинското поведение. Най-важна остава оценката на целия човек – личната и фамилната анамнеза, предишните тромбози, придружаващите заболявания и конкретните рискови ситуации. При правилно разпознаване на рисковите фактори, подходяща профилактика при операции, бременност или продължително обездвижване и своевременно лечение при възникнала тромбоза голяма част от сериозните усложнения могат да бъдат предотвратени.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
