Съдържание
Затлъстяването дълго време се разглеждаше предимно като резултат от прекомерен прием на храна и недостатъчна физическа активност. Съвременните научни данни обаче показват, че регулацията на телесното тегло е значително по-сложна. В нея участват мозъкът, хормоналната система, мастната тъкан, стомашно-чревният тракт, метаболизмът, околната среда и стотици, а вероятно и хиляди генетични варианти. Гените не определят неизбежно дали даден човек ще развие затлъстяване. Те обаче могат значително да повлияят неговата предразположеност към напълняване, усещането за глад и ситост, предпочитанието към определени храни, разхода на енергия, разпределението на мастната тъкан и дори реакцията към лечение. Съвременен обзор посочва, че вече са описани над 85 моногенни форми на затлъстяване, а геномните изследвания са идентифицирали над 1000 локуса, свързани с вариациите в телесното тегло. Това показва колко сложна е биологията на затлъстяването.
Генетичната предразположеност означава, че човек носи определени варианти в своята ДНК, които могат да направят натрупването на излишно тегло по-вероятно при определени условия.
Тези варианти могат да повлияят например:
Особено важен факт е, че много от гените, свързани със затлъстяването, действат не толкова върху самата мастна клетка, колкото върху мозъчните центрове, които регулират апетита и хранителното поведение. Това е един от най-важните изводи на съвременната генетика на затлъстяването.
Изследванията на семейства и близнаци показват, че индексът на телесна маса – BMI – има значителен наследствен компонент. В различни проучвания приблизително 40–70% от вариациите на BMI между хората в дадена популация могат да бъдат свързани с генетични различия, като някои изследвания при близнаци дават и по-високи стойности. Тази цифра обаче често се разбира неправилно. Наследственост от 70% не означава, че „70% от килограмите са генетично определени“ Понятието „наследственост“ описва каква част от разликите между хората в определена популация и среда се обяснява статистически с генетични различия. То не означава, че теглото на отделния човек е предварително фиксирано. Дори човек с висока генетична предразположеност може да промени телесното си тегло чрез промени в храненето, физическата активност, съня, лекарственото лечение и други фактори.
Следователно генетична предразположеност ≠ генетична неизбежност.
От генетична гледна точка могат условно да се разграничат няколко основни групи:
Границите между тези групи невинаги са абсолютни. Съвременните данни показват по-скоро генетичен спектър, отколкото няколко напълно отделни заболявания.
При огромната част от хората със затлъстяване не съществува един „повреден ген“, който самостоятелно причинява заболяването. Вместо това човек носи множество генетични варианти, всеки от които има сравнително малък ефект. Един вариант може леко да увеличава апетита, друг да намалява ситостта, трети да влияе върху разхода на енергия, четвърти върху мастната тъкан и т.н. Когато голям брой такива варианти се натрупат при един човек, общата склонност към напълняване може да стане значителна. Това се нарича полигенно затлъстяване. До 2026 г. геномните проучвания вече са свързали повече от 1000 различни участъка на генома с телесното тегло или BMI.
Един от най-добре изследваните гени е FTO – fat mass and obesity-associated gene. През 2007 г. определени варианти около FTO са сред първите убедително доказани чрез genome-wide association studies – GWAS – като свързани с BMI. Важно е обаче да се подчертае, че наличието на рисков вариант на FTO не означава, че човек задължително ще има затлъстяване.
Ефектът на отделния вариант е сравнително малък.
Изследванията показват връзки с:
Често изследваният вариант rs9939609 например е свързан със статистически по-висок BMI и риск от затлъстяване. Но ефектът на FTO се влияе от начина на живот. Физическата активност може поне частично да отслаби проявата на генетичното предразположение. Голямото полигенно изследване от 2025 г. също подчертава, че високият генетичен риск не означава липса на ефект от промените в начина на живот.
MC4R – melanocortin 4 receptor – кодира рецептор в мозъка, който има изключително важна роля за сигналите за ситост и регулацията на енергийния баланс. MC4R се намира в центъра на т.нар. лептин-меланокортинова система. Редките увреждащи варианти на MC4R са сред най-честите известни причини за моногенно затлъстяване. При някои групи пациенти със силно изразено и рано започнало затлъстяване патогенни варианти на MC4R се откриват при приблизително 2–5%, макар честотата да варира значително между изследваните популации.
Характерни прояви могат да бъдат:
Съществуват и много по-чести генетични варианти около MC4R с по-малък ефект, които участват в обикновеното полигенно затлъстяване.
Лептинът е хормон, произвеждан основно от мастните клетки. При достатъчни енергийни запаси мастната тъкан изпраща чрез лептина сигнал към хипоталамуса, че организмът има достатъчно енергия. Силно опростено посланието е: „Енергийните запаси са достатъчни – може да се намали приемът на храна.“ При редкия вроден дефицит на лептин, причинен от патогенни варианти в гена LEP, този сигнал липсва. Резултатът може да бъде:
Това е една от редките ситуации, в които конкретна генетична промяна има много голям ефект върху телесното тегло.
Друга рядка причина е нарушение в LEPR – leptin receptor gene. В този случай лептин може да се произвежда, но сигналът му не се възприема правилно от мозъка. Затова клиничната картина може отново да включва:
LEPR е част от същата централна система за контрол на апетита, която в крайна сметка активира меланокортиновия път.
Генът POMC – pro-opiomelanocortin – участва в образуването на молекули, които активират MC4R и подават сигнал за ситост.
При тежък дефицит тази система не функционира нормално и може да се развие тежко ранно затлъстяване.
PCSK1 кодира ензим, който обработва редица прохормони. Патогенните варианти могат да нарушат нормалното образуване на биологично активни хормони и да причинят сложна клинична картина, включително ранна хиперфагия и затлъстяване. POMC, PCSK1, LEPR и MC4R са част от една и съща биологична ос, поради което изучаването на тези редки заболявания помогна значително за разбирането на контрола на теглото и при хората без редки генетични заболявания.
Много от най-важните гени на затлъстяването се срещат в една обща невроендокринна система. Опростено тя може да бъде представена така: мастна тъкан → лептин → LEPR → POMC → α-MSH → MC4R → намаляване на глада и контрол на енергийния баланс. Ако даден компонент по тази верига не функционира, мозъкът може да получава погрешна информация за енергийните запаси. Така човек може да изпитва силен биологичен глад, въпреки че организмът вече разполага с големи мастни резерви.
Именно това обяснява защо при някои редки форми на генетично затлъстяване съветът просто човек да „яде по-малко“ е крайно недостатъчен.
През последните години списъкът на гените значително се разшири.
Сред тях са:
Много от тези гени отново имат отношение към функционирането на нервната система, хипоталамуса и контрола на приема на храна. Особено интересни са вариантите, които не увеличават, а намаляват риска от затлъстяване. Например загубата на функция на някои гени като GPR75 се свързва с по-нисък риск от наднормено тегло. Това превръща човешката генетика и в начин за откриване на потенциални нови лекарствени мишени.
Понякога затлъстяването е само една част от по-широко генетично заболяване. Тогава говорим за синдромно затлъстяване. Освен повишено тегло могат да присъстват:
Сред по-известните синдроми са:
Това е една от класическите генетични причини за тежка хиперфагия. В ранна детска възраст често се наблюдават мускулна хипотония и трудности при хранене, а по-късно може да се развие изключително силен и трудно контролируем апетит. Причината е нарушение на генната експресия в областта 15q11–q13 на хромозома 15.
Bardet–Biedl е генетична цилиопатия и може да включва:
При него могат да се наблюдават затлъстяване, нарушения на зрението и слуха, инсулинова резистентност, диабет и кардиомиопатия. Други хромозомни нарушения, включително определени делеции в областта 16p11.2, също могат да причинят тежко затлъстяване.
Класическите редки генетични форми обикновено се проявяват в ранна детска възраст. Нови изследвания обаче променят това разбиране. Голямо проучване, публикувано в Nature Genetics, идентифицира редки протеин-прекъсващи варианти в гените BSN и APBA1, които са свързани със значително повишен BMI предимно в зряла възраст. Особено вариантите на BSN са свързани с:
При носителите на редки BSN варианти ефектът върху BMI е по-голям от този на някои класически гени на затлъстяването. През 2025 г. друго мащабно whole-genome sequencing изследване, включващо данни от стотици хиляди души, открива връзки между BMI и редки варианти на RIF1, UBR3 и TNK2. Например загубата на функция на RIF1 е свързана средно с около 2,66 kg/m² по-висок BMI при носителите в анализираните кохорти. Това показва, че генетиката на затлъстяването вероятно включва и механизми, които могат да започнат да действат по-силно с напредването на възрастта.
Един от най-интересните резултати от генетичните изследвания е, че много гени, свързани с BMI, се експресират активно в мозъка.
Особено важни са:
Затова генетичното предразположение често се проявява не като мистериозно „бавен метаболизъм“, а като малки, но постоянни различия в хранителното поведение. Например човек може биологично:
Дори разлика от няколко десетки килокалории дневно, натрупана за години, може постепенно да доведе до значителна разлика в телесната маса.
Вместо да се изследва само един ген, съвременната генетика може да комбинира информация от стотици хиляди или милиони генетични варианти.
Получава се т.нар. polygenic risk score или polygenic score – PGS/PRS. Човек може например да бъде поставен в:
генетичен риск за по-висок BMI. През 2025 г. изключително мащабно изследване в Nature Medicine използва генетична информация от до 5,1 милиона души и създава нов полигенен индекс за BMI. При хора с генетично сходство с европейските популации индексът обяснява около 17,6% от вариациите на BMI – значително повече от по-старите модели. При хората в най-горния 1% по генетичен риск честотата на затлъстяване в анализираната европейска кохорта достига приблизително 69,5%, докато в най-ниския 1% е около 1,7%. Това е впечатляваща разлика, но PRS все още не е достатъчно точен, за да предскаже съдбата на отделния човек.
Повечето исторически геномни изследвания са проведени предимно при хора с европейски произход. В резултат на това много PRS модели работят значително по-добре при такива популации. Например полигенният модел от изследването през 2025 г. обяснява:
Затова все още не е оправдано един и същ генетичен тест да се интерпретира еднакво при всички популации. Ново проучване от 2025 г. анализира 839 110 души от шест различни генетични групи и идентифицира 13 гена, свързани с BMI, пет от които не са били свързвани по-рано с него. Резултатите отново показват колко важно е генетичните изследвания да включват различни популации.
Да. Това е сравнително ново и много важно разбиране. Генетичният риск не се разделя задължително на или моногенен, или полигенен. Човек може да има рядък вариант с голям ефект и едновременно с това десетки или стотици често срещани варианти, които допълнително увеличават или намаляват риска. Интересен пример са вариантите на BSN. При носителите на някои редки BSN варианти ефектът на общия полигенен риск върху BMI е приблизително два пъти по-силен, отколкото при хората без тези варианти. Това показва, че гените могат да взаимодействат помежду си по много по-сложен начин, отколкото се смяташе преди.
Нито генетиката, нито околната среда могат сами да обяснят съвременната епидемия от затлъстяване. Човешкият геном не се е променил съществено през последните няколко десетилетия. Средата обаче се е променила драматично. Съвременният човек е изложен на:
Генетиката определя до известна степен колко чувствителен ще бъде конкретният човек към тази среда. Може да си представим генетичното предразположение като различна „чувствителност“ към една и съща среда. Двама души могат да се хранят сравнително сходно, но единият да има много по-силна биологична склонност към увеличаване на теглото.
Да. Това е важно послание от генетичните изследвания. Генетичната предразположеност не означава, че профилактиката е безсмислена. Има данни, че хората с по-висок генетичен риск могат да имат значителна полза от промени в начина на живот.
Изследвания върху FTO например показват, че физическата активност може да отслаби част от генетично обусловения риск. По-новите PRS проучвания също не подкрепят идеята за генетичен фатализъм.
Освен самата последователност на ДНК съществува още едно ниво на регулация – епигенетиката. Епигенетичните промени не променят буквите на генетичния код, а влияят върху това кои гени се активират, кога се активират и колко силно работят. Основни епигенетични механизми са:
Храненето, физическата активност, метаболитното състояние, възпалението и други фактори могат да бъдат свързани с определени епигенетични модели. При хора със затлъстяване са открити промени в метилирането на множество участъци от генома. Но тук трябва да се направи важна уговорка: при много от тези изменения все още не е ясно дали те причиняват затлъстяване или възникват в резултат на него. Следователно епигенетичните тестове за „предсказване на затлъстяване“ все още не са рутинен клиничен инструмент.
Гените могат да влияят не само върху количеството мазнини, но и върху това къде се натрупват. Особено значение има висцералната мастна тъкан, която се натрупва около органите в коремната кухина. Двама души могат да имат еднакъв BMI, но много различен:
Това е една от причините BMI да бъде полезен, но несъвършен показател за метаболитния риск.
При повечето възрастни със затлъстяване не е необходимо да се търси моногенно заболяване. Определени особености обаче трябва да насочат вниманието към генетична причина. Особено подозрителни са:
Endocrine Society препоръчва генетично изследване да се обмисли при екстремно затлъстяване с начало преди 5-годишна възраст, особено когато има изразена хиперфагия, характерни прояви на генетичен синдром или фамилна анамнеза за екстремно затлъстяване.
В зависимост от клиничната картина могат да се използват различни методи.
Подходящо е, когато симптомите много ясно насочват към конкретно заболяване.
Едновременно се изследват десетки или стотици гени, свързани със затлъстяване.
Изследва се основно кодиращата част на генома.
Изследва практически целия геном, включително голяма част от некодиращите участъци.
Използва се например при подозрение за синдромни или структурни хромозомни заболявания. Важно е резултатите да бъдат интерпретирани от специалист, защото откриването на генетичен вариант не означава автоматично, че той причинява заболяването. Често лабораториите откриват т.нар. variant of uncertain significance – VUS, тоест вариант с неизвестно клинично значение.
В някои случаи – да, и това е една от най-важните промени през последните години. Най-добрият пример е лекарството setmelanotide. То е агонист на MC4R и може да възстанови част от сигнала по нарушената меланокортинова система. В Европейския съюз към 2026 г. setmelanotide е разрешен за лечение на затлъстяване и контрол на глада при генетично потвърдени:
при възрастни и деца от 2-годишна възраст нагоре. Това е пример за прецизна медицина – лечението се избира не само според симптома „затлъстяване“, а според конкретния биологичен дефект.
Историята на затлъстяването показва как изучаването на редки генетични заболявания може да доведе до лечение на много по-голям брой хора. Откриването на:
разкри биологични механизми на глада и ситостта. Сега големи биобанки, WES и WGS се използват за откриване на хора, които естествено носят генетични варианти, предпазващи ги от затлъстяване. Ако загубата на функция на определен ген води до по-ниско тегло без сериозни нежелани последствия, този ген може да се превърне в потенциална лекарствена мишена.
През юли 2026 г. New England Journal of Medicine публикува резултатите от фаза III проучването TRANSCEND при придобито хипоталамично затлъстяване. При 120 участници setmelanotide води до средна промяна в BMI приблизително −16,5% за 52 седмици, сравнено с покачване от около 3,3% при placebo. Намалява и усещането за глад. През 2026 г. Европейската агенция по лекарствата вече включва придобитото хипоталамично затлъстяване сред показанията на setmelanotide при пациенти от 4-годишна възраст нагоре. Макар придобитото хипоталамично затлъстяване да не е генетично заболяване, този пример показва как откритията от генетиката на редките форми могат впоследствие да доведат до лечение и на други заболявания, засягащи същата биологична система.
Това е една от основните цели на прецизната медицина. В бъдеще комбинацията от:
може да помогне да се предскаже кой пациент ще има най-добър ефект от определено лечение. Изследват се например генетични варианти в GLP1R, GIPR и други гени, които могат да влияят върху ефекта от инкретиновите лекарства.
Това направление е обещаващо, но фармакогенетичният тест за избор между GLP-1/GIP медикаменти все още не е стандартна клинична практика.
Комерсиалните тестове, които обещават да определят:
трябва да бъдат интерпретирани с голямо внимание. Повечето често срещани генетични варианти имат много малък индивидуален ефект. Затова изследването на няколко SNP варианта рядко може надеждно да предскаже:
Съвременните PRS модели използват огромен брой генетични варианти и въпреки това точността им все още е ограничена. Следователно твърдението, че анализът на 5–10 „гена на затлъстяването“ може да даде персонализирана рецепта за отслабване, обикновено е значително преувеличено.
Не в буквалния смисъл. ДНК последователността на човек практически не се променя чрез хранене. Начинът на живот обаче може да промени:
Следователно по-точно е да кажем, че средата може да промени начина, по който генетичната предразположеност се проявява, а не че диетата „променя гените“.
При хора с висока генетична предразположеност тези механизми могат да бъдат особено силни. Това е една от причините затлъстяването да се разглежда като хронично заболяване с биологична склонност към рецидив, а не като краткотраен проблем, който приключва след една диета.
Противопоставянето на двете е погрешно. Телесното тегло се формира в резултат от взаимодействието между генетика + мозъчна регулация + хормони + хранителна среда + физическа активност + сън + психологични и социални фактори + лекарства + заболявания. Човешкото поведение има значение, но самото поведение също се влияе от биологията. Човек с генетично повишен апетит може ежедневно да трябва да упражнява много по-голям контрол върху храненето от човек, който естествено рядко изпитва силен глад. Затова двама души, които изглеждат като че ли имат „еднакъв начин на живот“, могат да имат напълно различен риск.
През следващите години вероятно ще видим няколко големи направления.
Изследването на стотици хиляди и милиони геноми ще открива нови редки варианти. Пример е проучване от 2025 г., използвало whole-genome sequencing при общо над 700 000 души от UK Biobank и All of Us, което идентифицира нови генетични връзки с BMI и метаболитните заболявания.
Ще бъдат включвани повече хора от:
Това ще направи генетичните прогнози по-точни и справедливи.
С увеличаването на базите данни PRS вероятно ще стават все по-прецизни. Но дори най-съвременните модели все още не предсказват напълно индивидуалното бъдеще.
Все по-често ще се съчетават:
Така ще може да се изгради много по-пълна картина на индивидуалния метаболитен фенотип.
Крайната цел е вместо всички пациенти със затлъстяване да получават един и същ подход, терапията да се определя според конкретния биологичен механизъм.
Генетиката има голямо значение за телесното тегло, но не определя еднозначно съдбата на човека. За повечето хора затлъстяването е полигенно заболяване, при което стотици или хиляди генетични варианти взаимодействат с околната среда. При малка част от пациентите обаче съществува рядка генетична причина с много голям ефект – особено когато тежкото затлъстяване започва още през първите години от живота и е придружено от неконтролируем глад. Съвременната генетика показва също, че мозъкът и системите за контрол на апетита са сред най-важните биологични механизми на затлъстяването. Най-голямата промяна през последното десетилетие е, че генетичните открития вече не са само академичен интерес. При определени редки заболявания генетичната диагноза може да доведе до конкретно таргетно лечение.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
