Определение
Гигантизмът (на гръцки γίγας, gígas – гигант) е заболяване, характеризиращо се с прекомерен растеж и височина, значително над средната. При хората това състояние се причинява от свръхпроизводството на растежен хормон в детството. Това е рядко заболяване, което възниква в резултат на повишено ниво на хормона на растежа соматотропен затварянето на епифизарните фуги, което обикновено се случва в някакъв момент скоро след пубертета. Това увеличение най-често се дължи на туморни образувания на хипофизната жлеза. Гигантизмът не трябва да се бърка с акромегалията, формата на заболяването при възрастни, характеризиращо се с уголемяване по-специално на крайниците и лицето.
Етиология
Гигантизмът се характеризира със свръхпродукция на растежен хормон. Излишъкът от растежен хормон, който води до гигантизъм, почти винаги се причинява от доброкачествени тумори на хипофизата (аденоми). Тези аденоми са разположени в предния дял на хипофизната жлеза. Те могат също така да причинят свръхпроизводство на хипоталамичния прекурсор на растежен хормон, известен като освобождаващ хормон на растежа (соматортопен-рилийзинг хормон). В резултат на високото ниво на хормон на растежа, децата достигат ръст, който е доста над нормалните граници. Конкретната възраст на поява на гигантизъм варира при различните пациенти и пол, но е установено, че общата възраст, на която започват да се появяват симптомите на прекомерен растеж, е около 13 години. Други заболявания, като aртериална хипертония, могат да възникнат при деца със свръхсекреция на растежен хормон. Характеристики, по-сходни с тези, наблюдавани при акромегалия, могат да се появят при пациенти, които са по-близо до юношеството, тъй като те са близо до сливането на растежната пластина.
Патогенеза
Гигантизмът представлява заболяване, свързано с прекомерна продукция на растежен хормон (Growth Hormone, GH) в период, когато епифизарните фуги на костите все още не са се сраснали. В резултат на това костите продължават да нарастват на дължина, което води до изключително висок ръст и често до пропорционално големи размери на крайниците. След окончателното срастване на епифизите подобен излишък на растежен хормон води до друго заболяване – акромегалия, при което нарастват предимно меките тъкани и крайниците на дебелина, а не на дължина.
Основни стъпки в патогенезата:
Причина за хиперпродукция на растежен хормон
Най-често става въпрос за доброкачествен тумор на хипофизната жлеза (аденом на соматотропните клетки). Този аденом секретира прекомерни количества растежен хормон, без да се влияе от нормалните регулаторни механизми (Growth Hormone-Releasing Hormone – GHRH и соматостатин).
Повишени нива на GH в кръвта
При здрав организъм растежният хормон се отделя пулсативно и се контролира от хипоталамуса (чрез GHRH и соматостатин), както и от нивото на IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1). В случаите на аденом този контрол се нарушава и GH се синтезира и освобождава непрекъснато или в прекомерни количества.
Стимулиране секрецията на IGF-1 от черния дроб
Растежният хормон оказва своите ефекти до голяма степен чрез IGF-1. Когато GH е повишен, черният дроб секретира повече IGF-1 в кръвния поток. Този фактор стимулира пролиферацията и растежа на костната и мускулната тъкан, както и растежа на меките тъкани.
Продължителен растеж на костите
Докато епифизите не са вкостени (обикновено това става около края на пубертета), високото ниво на GH и IGF-1 води до интензивен линеен растеж на костите. Това е същинската причина за гигантизма – пациентите са със значително по-висок ръст от очаквания спрямо възрастта и пола.
Увеличен растеж на други тъкани и органи
Хиперпродукцията на GH и IGF-1 се отразява и на меките тъкани (например кожа, мускули, вътрешни органи). Това може да доведе до органомегалия (увеличаване на размера на органите) – на сърце, черен дроб, бъбреци и др. Неголемите уголемявания обикновено не са симптоматични, но при тежки форми могат да доведат до усложнения (сърдечна недостатъчност и др.).
Метаболитни ефекти
GH и IGF-1 засягат и въглехидратната, мастната и белтъчната обмяна. Чест ефект е хипергликемията (повишена кръвна захар), тъй като растежният хормон намалява периферното усвояване на глюкозата и стимулира глюконеогенезата в черния дроб. Това може да доведе до вторичен диабет тип 2.
Клинична картина
- Прекомерен ръст и ускорен растеж
Ускорен растеж в детството. Децата с гигантизъм се открояват с рязък скок в растежа – по-висок ръст от връстниците си, който често става забележим в пубертета. При липса на навременно лечение, пациентите могат да надвишат значително средния ръст за съответния пол и възраст.
- Соматични (телесни) промени
- Големи крайници. Ръцете и краката са значително по-дълги и по-големи, като често се наблюдава и уголемяване на дланите, стъпалата и пръстите.
- Промени в лицето. Макар да не са толкова типични, както при акромегалията, в някои случаи се забелязва уголемяване на челюстта (прогнатизъм), изпъкнала брадичка и уголемяване на носа.
- Уголемяване на вътрешните органи (органомегалия). Черен дроб, сърце, бъбреци, далак и др. могат да се уголемят. Голямото сърце (кардиомегалия) може да доведе до сърдечна недостатъчност при напреднали случаи.
- Метаболитни промени и общо състояние
- Разстройства във въглехидратната обмяна. Повишените нива на растежен хормон намаляват усвояването на глюкозата в мускулите и стимулират глюконеогенезата в черния дроб. Това води до хипергликемия и в някои случаи до развитие на вторичен диабет (диабет тип 2).
- Изразена мускулна слабост. Макар че растежният хормон стимулира протеиновата синтеза и растежа на мускулите, дълготрайният хиперсекреторен процес може да доведе до дисбаланси и слабост.
- Нарушения в липидната обмяна. Често се наблюдава и дислипидемия.
- Симптоми, свързани с аденом на хипофизата
В повечето случаи гигантизмът се дължи на аденом на хипофизната жлеза (доброкачествен тумор, който произвежда растежен хормон). Този аденом може да причини:
- Главоболие. Често е упорито и свързано с разширяването на селарната област (sella turcica, където се намира хипофизата).
- Зрителни нарушения. При по-големи аденоми може да се притиснат зрителните нерви (n. opticus) в областта на тяхното прекръстосване (chiasma opticum), което води до билатерална хемианопсия (загуба на периферното зрение на двете очи).
- Хипопитуитаризъм (недостатъчност на други хипофизни хормони). Големият аденом може да потисне функцията на останалата здрава тъкан и да доведе до намалена секреция на гонадотропни, тиреотропни и адренокортикотропни хормони. Така се стига до вторични ендокринни дефицити (хипогонадизъм, хипотиреоидизъм, надбъбречна недостатъчност и др.).
- Пубертет и репродуктивни нарушения
- При масивни аденоми и хормонални дисбаланси често се наблюдава забавен или нарушен пубертет.
- Може да има и репродуктивни нарушения поради засегнатата секреция на гонадотропини.
- Психологически и социални аспекти
- Психосоциален дискомфорт. Децата и младежите могат да изпитват затруднения в общуването, поради огромната разлика във височината спрямо връстниците си.
- Намалена подвижност. Поради значителния ръст, промени в ставите и мускулна слабост, често се получава по-бърза умора и ограничаване във физическите активности.
- Усложнения при нелекувани случаи
- Сърдечно-съдови усложнения. Артериална хипертония, кардиомегалия, повишен риск от сърдечна недостатъчност.
- Захарен диабет. Постоянно повишеното ниво на растежен хормон може да доведе до инсулинова резистентност и в крайна сметка до диабет.
- Дегенеративни ставни заболявания. Артрози, протичащи с болки в костите и ставите, поради ускорения растеж и деформации.
Диагноза
- Клинична оценка и анамнеза
- Оценка на растежа и антропометрични данни:
Ръстът на детето се сравнява с референтни таблици и с ръста на родителите.
Рязко надхвърляне на стандартните персентилни криви за възрастта и полa.
Ускорено израстване (височина) и/или други характерни прояви (уголемяване на ръце, крака, челюст).
- Семейна анамнеза. Разпит за наличие на роднински случаи на ендокринни заболявания или фамилни синдроми (например, множествена ендокринна неоплазия – MEN).
- Общо състояние и симптоми:
Преглед за други белези: главоболие, зрителни смущения, умора, мускулна слабост, хипергликемия/диабет.
Преглед за потенциални хипопитуитаризъм симптоми (забавен/нарушен пубертет, репродуктивни проблеми и т.н.).
- Лабораторни изследвания
- Измерване на серумни нива на IGF-1 (инсулиноподобен растежен фактор 1):
IGF-1 е стабилен показател и дава представа за средната секреция на GH.
Повишеният IGF-1 при съмнение за гигантизъм изисква допълнителни тестове.
- Измерване на GH в кръвта:
Еднократните стойности на растежния хормон могат да варират, тъй като GH се отделя пулсативно.
Високите стойности при няколко поредни измервания насочват към хиперсекреция, но златният стандарт е динамичното изследване (GH-супресионен тест).
Орален глюкозотолерантен тест (OGTT) с GH-супресия:
При нормални обстоятелства високите нива на кръвна захар потискат секрецията на GH.
При гигантизъм (и акромегалия) се наблюдава липса на адекватно потискане на GH при прием на глюкоза – GH остава висок (например >1 ng/mL).
- Други хормонални изследвания:
При съмнение за аденом на хипофизата се следят и други хормони (пролактин, TSH, ACTH, LH, FSH), тъй като големите аденоми могат да нарушат общата функция на хипофизата.
- Образни изследвания
- Магнитнорезонансна томография (MRI) на хипофизата, който е основен метод за визуализиране на аденом в хипофизната жлеза (често соматотропен аденом). Изследването дава информация за размера и разположението на тумора, евентуална компресия на зрителната хиазма и съседни структури.
- Компютърна томография (CT) на главата.Представлява алтернативен или допълнителен метод, ако MRI е невъзможна или има противопоказания. По-рядко използван като първи избор, тъй като MRI дава по-добра детайлност за меките тъкани.
- Рентгенография на костите. Използва се за оценка на костната възраст, състоянието на епифизите (дали са се затворили). При гигантизъм може да има удължени дълги кости с незатворени епифизни плочки.
- Допълнителни консултации
- Офталмологичен преглед. При риск от компресия на зрителните пътища от аденом, със специален фокус върху периферното зрение (изследване на зрителни полета).
- Кардиологична оценка. Електрокардиография (ЕКГ), ехокардиография и др. при съмнение за кардиомегалия, хипертония или сърдечна недостатъчност.
- Ендокринолог, който да направи подробна оценка на ендокринните функции, тъй като големият аденом може да засегне и други хормонални оси.
Лечение
- Хирургично лечение
- Транссфеноидално премахване на тумора
При аденом на хипофизата, който е основната причина за гигантизма, стандартното лечение е хирургичното му отстраняване през транссфеноидалния достъп (през носа и клиновидния синус). Целта е премахване на соматотропния аденом, което води до бързо понижаване на GH и IGF-1. Успеваемостта зависи от размера на тумора (микро- или макроаденом) и опита на хирурга. При по-малки (микроаденоми) има висока вероятност за пълно оздравяване или ремисия.
- Трансчерепно (краниотомия) премахване на тумора
При големи тумори или при анатомични особености, които не позволяват транссфеноидален достъп. По-рядко използвана техника в сравнение с транссфеноидалната, но понякога е единствената възможност.
Предимства на хирургичното лечение:
- Бърза редукция на GH, често водеща до подобрение на симптомите.
- Възможност за хистопатологична диагностика на аденома (потвърждаване на соматотропен тип).
- Медикаментозно лечение
Основните лекарства са: Октреотид, Ланреотид, Пазиреотид. Представляват аналози на соматостатина – хормон, който потиска секрецията на GH. Ефектът им е да се намали серумното ниво на GH и IGF-1. Прилагат се подкожно или депо форми (дългодействащи) интрамускулно.
- Агонисти на допаминови рецептори
Основните лекарства са Бромокриптин, Каберголин. Първоначално се използват при хиперпролактинемия, но при някои соматотропни аденоми дават частичен ефект. Имат по-слаба ефективност от соматостатиновите аналози, но често по-икономична опция или допълнение към терапията.
- Блокери на GH рецепторите
Основното лекарство е Пегвисомант. Механизмът му на действие е да блокира рецептор за растежен хормон и така намалява производството на IGF-1 в черния дроб. Използва се при пациенти, при които другите методи не дават достатъчен ефект или са неподходящи.
Медикаментозната терапия се прилага в следните случаи:
- След операция, ако има останала туморна тъкан или непълна нормализация на GH/IGF-1.
- Преди операция, за да се намали размерът на аденома и да се подобри оперативният изход.
- При невъзможна операция или отказ от операция.
- Лъчелечение
- Конвенционално лъчелечение (фракционно облъчване)
Използва се, когато хирургичното лечение не е възможно или е непълно, и не е постигнат адекватен контрол с медикаменти. Процесът на намаляване на растежния хормон може да продължи месеци до години.
- Стереотактично лъчелечение (Gamma Knife, CyberKnife)
Позволява по-прецизно насочване на лъчите към тумора, с минимално увреждане на околните структури. Може да е подходящо, ако остане малко резидуално туморно огнище след операция или в случаи на рецидив.
Недостатъци:
- Риск от хипопитуитаризъм (увреда на здрава хипофизна тъкан и поява на дефицит на други хормони).
- Бавно действие и възможни странични ефекти (тъканна фиброза, увреждане на зрителните нерви, макар и рядко при съвременни методи).
- Проследяване и контрол на съпътстващи усложнения
- Редовно проследяване на нивата на растежен хормон и IGF-1 за оценка на ефективността на лечението.
- Проверка на функционалността на другите хипофизни хормони: при големи аденоми има риск от хипопитуитаризъм.
- Провеждане на редовни кардиологични прегледи: при сърдечни оплаквания или признаци на кардиомегалия.
- Проследяване на кръвна захар при риск от Захарен диабет.
- Провеждане на редовни прегледи при офталмолог, когато има зрителни нарушения, особено при големи тумори или след лъчелечение
Референции:
