Съдържание
Глюкагономният синдром е рядък клиничен синдром причинен от глюкагоном много рядък невроендокринен тумор на алфа клетките на панкреаса който води до свръхпродукция на хормона глюкагон. Синдромът се характеризира с некротична мигрираща еритема загуба на телесно тегло и лек до умерен Захарен диабет. Често са налице още анемия, глосит стоматит, диария и повишен риск от тромбоемболични усложнения. В повечето случаи заболяването възниква спорадично но при около 10 процента от пациентите е свързано със Синдрома на множествена ендокринна неоплазия тип 1 (MEN 1).
Глюкагономният синдром е изключително рядко заболяване. Честотата му се оценява на приблизително 1 случай на 20–30 милиона души годишно. Глюкагономите представляват по-малко от 1% от всички панкреасни невроендокринни тумори Заболяването се среща най-често при възрастни между 40 и 70 години като има лек превес при жените. В повечето случаи туморът възниква спорадично докато около 10% от случаите са асоциирани със синдром на множествена ендокринна неоплазия тип 1 MEN 1. Към момента няма ясно установени географски или етнически различия в разпространението на заболяването.
Етиологията на глюкагономния синдром не е напълно изяснена. В повечето случаи причината за възникване на глюкагонома остава неизвестна. Счита се че генетични фактори играят роля в развитието на заболяването. Фамилна обремененост със Синдром на множествена ендокринна неоплазия тип 1 MEN1 е установен рисков фактор като при тези пациенти туморът възниква в рамките на наследственото заболяване. Освен това при лица с болест на Mahvash рискът от развитие на глюкагоном е повишен поради мутация в гена на глюкагоновия рецептор GCGR която води до компенсаторна хиперплазия на алфа клетките и последваща туморна трансформация.
Глюкагономният синдром се развива в резултат на свръхпродукция на глюкагон пептиден хормон, секретиран от алфа клетките на панкреаса. Повишените нива на глюкагон водят до изразени катаболни метаболитни ефекти включително стимулиране на глюконеогенезата, разграждането на мазнините и на протеините, което стои в основата на клиничната картина.
Диагнозата на глюкагономния синдром се поставя въз основа на характерната клинична картина наличие на панкреасен тумор и повишени нива на глюкагон в кръвта. При стойности на серумен глюкагон над 500 pg/mL в съчетание с типичните симптоми на синдрома диагнозата се счита за силно вероятна. Самостоятелното наличие на повишено ниво на глюкагон не е достатъчно за поставяне на диагнозата тъй като повишени нива на глюкагон могат да се наблюдават и при други състояния като панкреатит бъбречна недостатъчност тежък стрес и чернодробни заболявания.
След биохимичното потвърждаване се извършват образни изследвания като контрастно усилена компютърна томография магнитнорезонансна томография и ендоскопска ехография за локализиране на тумора. Често се използват и функционални методи като соматостатин-рецепторна сцинтиграфия или PET/CT с галий 68 за доказване на невроендокринния характер и наличие на метастази. Заболяването се диагностицира по-често при жени около 60 процента от случаите като най-честата възраст при поставяне на диагнозата е между 45 и 60 години.
Основното и единствено потенциално лечебно лечение на глюкагономния синдром е хирургичното отстраняване на тумора. Когато глюкагономът е локализиран и може да се премахне, операцията може да доведе до значително подобрение или пълно изчезване на симптомите. Въпреки това хирургичното лечение не винаги е успешно особено при късно диагностициране. Пациентите със спорадичен глюкагоном често имат по-висока смъртност в сравнение с тези със синдром MEN1 тъй като при MEN1 заболяването обикновено се открива по-рано по време на регулярни проследявания.
При наличие на метастатично заболяване лечението е затруднено, тъй като глюкагономите са относително резистентни на стандартна химиотерапия. В тези случаи терапията е предимно палиативна и насочена към контрол на хормоналната хиперсекреция и симптомите.
Медикаментозното лечение включва прилагане на октреотид – аналог на соматостатина, който потиска секрецията на глюкагон и води до подобрение на кожните прояви загубата на тегло и метаболитните нарушения. В някои случаи се използват доксорубицин и стрептозотоцин, които селективно увреждат алфа клетките на панкреатичните острови и спомагат за забавяне на прогресията и облекчаване на симптомите без да унищожават напълно тумора.
Хирургично лечение
Хирургичната резекция е единствената потенциално лечебна терапия и е възможна при ограничен брой пациенти с локализиран тумор към момента на диагнозата. Видът на панкреасната резекция зависи от локализацията на тумора. Най-честото място на метастазиране е черният дроб като чернодробна резекция може да се приложи при пациенти без дифузно чернодробно ангажиране извънчернодробни метастази и тежко нарушена чернодробна функция. Хирургичното лечение води до понижаване на нивата на глюкагон и значително подобрение на некролитичната мигрираща еритема.
Поддържащо и симптоматично лечение
Поддържащата терапия е насочена към корекция на метаболитните и нутритивните нарушения и включва интензивна хранителна подкрепа с аминокиселини и цинк както и лечение на кожните прояви с антибиотици цинкова суплементация и кортикостероиди. Задължителна е профилактиката на тромбоемболични усложнения с антикоагуланти особено в периоперативния период.
Лечение с аналози на соматостатина
Аналозите на соматостатина като октреотид LAR и ланреотид депо са терапия от първа линия при функционален глюкагоном. Те потискат секрецията на глюкагон чрез свързване със соматостатиновите рецептори и водят до облекчаване на некролитичната мигрираща еритема хипергликемията диарията загубата на тегло и невропсихиатричните симптоми като същевременно забавят туморната прогресия.
Таргетна молекулярна терапия
Таргетни медикаменти като сунитиниб и еверолимус се използват при прогресирали добре диференцирани панкреасни невроендокринни тумори включително глюкагономи. Те потискат сигналните пътища на туморния растеж и се прилагат при прогресия след терапия със соматостатинови аналози или при наличие на извънчернодробни метастази.
Пептид-рецепторна радионуклидна терапия
Пептид-рецепторната радионуклидна терапия с лутеций 177 DOTATATE е ефективен метод при пациенти със соматостатин-рецептор позитивни добре диференцирани метастатични глюкагономи. Терапията води до удължаване на преживяемостта без прогресия и подобрява хормоналните и кожните прояви.
Чернодробно насочено лечение
При неоперабилни чернодробни метастази се прилагат локорегионални методи като транскатетърна емболизация радиофреквентна или микровълнова аблация и радиоемболизация с итрий 90 които осигуряват бърз хормонален контрол и редукция на туморната маса.
Системна химиотерапия
Системната цитотоксична химиотерапия се използва при агресивни бързо прогресиращи или високостепенни глюкагономи резистентни на други терапии като най-често се прилагат режими със стрептозотоцин, доксорубицин и флуороурацил или комбинацията темозоломид и капецитабин като паралелно се поддържа хормонален контрол със соматостатинови аналози.
Глюкагономите обикновено са бавнонарастващи тумори, но често се диагностицират в напреднал стадий. Основните фактори, които влияят върху прогнозата, включват възрастта на пациента, хистологичния градиент на тумора и наличието на далечни метастази. Постигането на пълно излекуване е рядко при вече метастазирал тумор.
След хирургично лечение се препоръчва строг проследяващ режим, включващ анамнеза и физикален преглед, измерване на серумните нива на глюкагон и образни изследвания като КТ или ЯМР през първите 3–12 месеца. След първата година тези оценки се повтарят на всеки 6–12 месеца до 10 години, за да се следи за рецидив или прогресия на заболяването.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
