Определение
Грануломатоза с полиангиит, известна в миналото като грануломатоза на Вегенер, представлява рядко, хронично автоимунно системно заболяване, при което се образуват грануломи (възпалителни възли) и настъпва възпаление на кръвоносните съдове – т.е. васкулит. Засегнати са предимно малките и средните съдове в различни органи, като най-често се засягат горните дихателни пътища (нос, синуси), белите дробове и бъбреците.
Клиничните прояви са разнообразни и зависят от това кои органи са увредени. Типични симптоми са кървене от носа и запушен нос, както и възпаление на очите (увеит). При тежки случаи може да настъпи увреждане на белите дробове, сърцето или бъбреците, което може да бъде животозастрашаващо.
Епидемиология
Грануломатозата с полиангиит е рядко заболяване, със заболеваемост около 10–20 случая на 1 милион души годишно. Среща се по-често в Европа и Северна Америка, докато е изключително рядка в Япония и сред афроамериканското население. Заболяването обикновено засяга възрастни хора на средна възраст, като честотата му е по-висока при мъжете, но може да се наблюдава и при жени и млади хора.
Етиология
Точната причина за грануломатозата с полиангиит (GPA) все още не е известна. Смята се, че заболяването възниква в резултат на комбинация от генетични фактори и въздействие на околната среда. Предполага се, че инфекциозни причинители – като бактерии и вируси – могат да предизвикат неправилен имунен отговор, при който организмът започва да атакува собствените си тъкани. Така се развива автоимунно възпаление на кръвоносните съдове, водещо до образуване на грануломи и увреждане на различни органи.
Патогенеза
Грануломатозата с полиангиит (GPA) се характеризира с възпаление на кръвоносните съдове, съпроводено с оформени грануломи, некроза (клетъчна смърт) и наличие на гигантски клетки. Тези промени водят до разрушаване на стените на малките и средните съдове и до увреждане на органите, които те кръвоснабдяват.
Една от водещите хипотези е, че бактериална колонизация със Staphylococcus aureus може да играе роля като пусков механизъм за автоимунния процес. При предразположени хора – поради генетични фактори (включително мутации в гените PTPN22, CTLA4 и в гените на човешкия левкоцитен антиген – HLA) – се нарушава нормалната регулация на имунната система.
Централно място в патогенезата заемат антинеутрофилните цитоплазмени антитела (ANCA), особено тези, насочени срещу протеиназа 3 (PR3) – ензим, съдържащ се в неутрофилните гранулоцити. Тези антитела активират неутрофилите, увеличават тяхната адхезия към ендотела и предизвикват освобождаване на токсични вещества (дегранулация), които увреждат съдовата стена. Резултатът е възпаление, некроза и грануломатозни изменения, водещи до системните прояви на заболяването.
Клинична картина
Грануломатозата с полиангиит (GPA) има много разнообразна клинична изява, което често затруднява ранната диагноза. Началните симптоми обикновено са неспецифични – отпадналост, повишена температура, болки в ставите и общо неразположение. В повечето случаи първите признаци са от страна на горните дихателни пътища – нос и синуси.
- Горни дихателни пътища (нос, синуси, гърло)
- Почти всички пациенти имат засягане на тази област.
- Характерни са: запушен нос, корички и гнойни секрети, чести кръвотечения от носа (епистаксис).
- В напреднали случаи се развива „седловиден нос“ поради перфорация на носната преграда.
- Може да има възпаление на трахеята и нейното стесняване, което води до задух и дрезгав глас.
- Очи
- Засегнати са при над половината от пациентите.
- Наблюдават се склерит, еписклерит и конюнктивит, които могат да причинят болка, зачервяване и нарушено зрение.
- Уши
- Възможни са загуба на слуха – както проводна (от нарушена функция на слуховата тръба), така и невросензорна, с неясен механизъм.
- Устна кухина
- Типичен признак е т.нар. „ягодовиден гингивит“ – зачервени, подути венци с гранулиран вид.
- Може да има разрушаване на костта, разклащане на зъбите и язви по устната лигавица.
- Бели дробове
- Често засягане с поява на инфилтрати, възли („coin lesions“) и кухини.
- Възможни са кръвохрачене и белодробен кръвоизлив, понякога погрешно диагностицирани като пневмония.
- В редки случаи – бронхиална стеноза.
- Бъбреци
- Засягат се при около 75% от болните.
- Развива се бързопрогресиращ гломерулонефрит, който може да доведе до хронична бъбречна недостатъчност.
- Стави
- Около 60% от пациентите имат артрит или артралгии (болки и оток на ставите), често наподобяващи Ревматоиден артрит.
- Кожа
- Наблюдават се пурпура, подкожни възли (грануломи) по лактите и други прояви на кожен васкулит.
- Нервна система
- Приблизително 10% развиват сензорна невропатия, а по-рядко – множествена невропатия.
- Други органи
- По-рядко се засягат сърце, стомашно-чревен тракт и мозък, но при напреднали случаи това може да доведе до сериозни усложнения.
Диагноза
Диагнозата на грануломатозата с полиангиит (GPA) често се поставя със закъснение, тъй като началните прояви са неспецифични и могат да наподобяват други заболявания. Заболяването се подозира при пациенти с продължителни, необясними симптоми от страна на горните дихателни пътища, белите дробове и бъбреците. Изследването за антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) има голямо значение. Над 90% от болните имат положителни ANCA, най-често от типа c-ANCA (цитоплазмени ANCA), насочени срещу ензима протеиназа 3 (PR3). Въпреки това положителен резултат не е напълно доказателствен, а отрицателен резултат не изключва диагнозата. Образните изследвания показват типични промени – при рентгенография или компютърна томография на бял дроб се виждат възли, инфилтрати или кухини, а при изследване на синусите се откриват ерозии и перфорации. Потвърждението на диагнозата се извършва чрез биопсия, която показва некротизиращ васкулит и грануломатозно възпаление на съдовата стена или около нея. Най-често биопсия се взема от бъбрек, носна лигавица или бял дроб, но в част от случаите хистологичните промени могат да бъдат неспецифични.
Грануломатозата с полиангиит принадлежи към групата на ANCA-асоциираните васкулити, засягащи малките и средните съдове, наред с микроскопския полиангиит и еозинофилната грануломатоза с полиангиит (синдром на Чърг-Щраус). Според класификацията на Chapel Hill от 1992 г. GPA представлява некротизиращ грануломатозен васкулит, засягащ предимно дихателните пътища.
Диагностични критерии (Американски колеж по ревматология – ACR, 1990)
Според ACR диагнозата се подкрепя при наличие на два или повече от следните четири критерия:
- Носна или устна възпалителна лезия – болезнени или безболезнени язви в устната кухина, или гнойни/кървави назални секрети.
- Рентгенографски промени в белия дроб – наличие на възли, инфилтрати или кавитации.
- Уринарен седимент – наличие на микроскопска хематурия или еритроцитни цилиндри (признак на гломерулонефрит).
- Хистологично доказателство – грануломатозно възпаление в артериалната стена или околосъдово.
Наличието на два или повече критерия има:
- чувствителност 88,2%
- специфичност 92% за грануломатоза с полиангиит.
- Съвременни (актуализирани) критерии – ACR/EULAR 2022
През 2022 г. Американският колеж по ревматология и Европейската лига за борна с Ревматизма (ACR/EULAR) актуализират критериите, като се включват:
- ANCA статус (особено PR3-ANCA)
- типични лезии в дихателните пътища и белите дробове
- биопсични находки на грануломатозно възпаление
- характерни рентгенологични и лабораторни данни
Лечение
Лечението на грануломатозата с полиангиит (GPA) зависи от тежестта на заболяването и от това дали има увреждане на жизненоважни органи като белите дробове, бъбреците или сърцето. Основната цел е първо да се постигне ремисия (овладяване на активното възпаление), а след това да се поддържа ремисията и да се предотвратят рецидиви.
При тежка форма на заболяването, когато са засегнати жизненоважни органи, стандартната терапия включва имуносупресори – най-често ритуксимаб или циклофосфамид, в комбинация с високи дози кортикостероиди (обикновено метилпреднизолон или преднизолон). При изключително тежки прояви, като дифузен белодробен кръвоизлив или бързопрогресиращ гломерулонефрит, може да се приложи и плазмафереза – метод за пречистване на кръвната плазма, който спомага за бързо намаляване на автоантителата. При пациенти с бъбречна недостатъчност плазмаферезата може да намали риска от развитие на терминална бъбречна болест.
Циклофосфамид може да се прилага перорално или интравенозно на пулсове. И двата начина са ефективни за постигане на ремисия, но интравенозното приложение води до по-ниска обща доза и по-малък риск от силно намаление на левкоцитите, макар да се свързва с по-висок риск от последващи рецидиви. Продължителната терапия с циклофосфамид носи риск от сериозни странични ефекти като инфертилитет, хеморагичен цистит и повишен риск от рак на пикочния мехур, затова при възможност се предпочита ритуксимаб, който има сходна ефективност и по-благоприятен профил на безопасност.
В хода на лечението дозата на кортикостероидите се намалява постепенно за период от няколко месеца, за да се избегне рязко обостряне на болестта. След постигане на ремисия терапията преминава във фаза на поддържане, при която се използват по-слаби имуносупресори като метотрексат, азатиоприн, микофенолат мофетил, лефлуномид или ритуксимаб в поддържащи дози. Лечението с инхибитори на TNF (например етанерцепт) не е показало ефективност и не се препоръчва.
При по-лека (ограничена) форма на заболяването, когато няма засягане на жизненоважни органи, ремисия може да се постигне с комбинация от метотрексат и кортикостероиди, като след овладяване на активността стероидите постепенно се намаляват, а метотрексатът се запазва като поддържащо лечение. При локализирана форма, засягаща само носа и синусите, терапията включва назални промивки, локални кортикостероиди и антибиотично лечение при инфекция. При настъпила перфорация на носната преграда или деформация тип „седловиден нос“ се препоръчва хирургична корекция след стабилизиране на заболяването.
Тъй като лечението е продължително и потиска имунната система, при всички пациенти се препоръчва профилактика срещу инфекция с Pneumocystis jirovecii, която често се развива при имуносупресирани болни.
Прогноза
Прогнозата при грануломатоза с полиангиит (GPA) значително се е подобрила през последните десетилетия благодарение на навременното разпознаване и съвременното лечение. Преди въвеждането на кортикостероиди и имуносупресори двугодишната преживяемост е била под 10%, а средната продължителност на живота – около пет месеца. Основните причини за смърт са били бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност.
Днес, при лечение с кортикостероиди и циклофосфамид, петгодишната преживяемост надхвърля 80%. Въпреки това, при голяма част от пациентите (до 86%) се наблюдават дългосрочни усложнения, като хронична бъбречна недостатъчност, загуба на слуха и глухота. Рискът от рецидив е по-висок при болни с положителни антитела срещу протеиназа 3 (anti-PR3 ANCA) и е по-голям, отколкото при микроскопски полиангиит.
В съвременната клинична практика токсичността на медикаментите се контролира по-внимателно, а продължителните ремисии са възможни. Някои пациенти могат да водят сравнително нормален живот и да останат в ремисия повече от 20 години след лечението.
Референции: https://en.wikipedia.org/wiki/Granulomatosis_with_polyangiitis
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/granulomatosis-with-polyangiitis/symptoms-causes/syc-20351088
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/granulomatosis-with-polyangiitis/diagnosis-treatment/drc-20351093
https://www.nhs.uk/conditions/granulomatosis-with-polyangiitis/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557827/
