Определение
Хемофилията представлява наследствено, а по-рядко придобито заболяване на кръвосъсирването, при което в организма липсва или е намалено количеството на определени плазмени фактори. Поради това кръвта не може да образува стабилен съсирек и дори малки травми или хирургични интервенции, води до продължителни кръвоизливи. Заболяването е известно от древността, описвано е в Талмуда и от арабския хирург Ал-Захрави, а през XIX век получава името „хемофилия“.
Видове
Най-честите форми са:
- Хемофилия А – дефицит на фактор VIII; най-разпространената форма (около 80–85% от случаите).
- Хемофилия B („болест на кралете“) – дефицит на фактор IX; около 15–20% от случаите.
- Хемофилия C – дефицит на фактор XI; среща се рядко, по-често сред ашкеназите.
- Парахемофилия – дефицит на фактор V, много рядка форма.
- Придобита хемофилия – резултат от образуване на автоантитела срещу фактор VIII или IX, свързана с автоимунни заболявания, неоплазии или бременност.
По тежест заболяването се класифицира на:
- тежка форма – <1% активност на съответния фактор;
- средно тежка форма – 1–5%;
- лека форма – 5–40% от нормалното ниво.
Епидемиология
Хемофилия А се среща при едно на пет до десет хиляди новородени момчета, а хемофилия B – при едно на четиридесет хиляди. Жените рядко боледуват, защото болестта е с Х-свързан рецесивен тип на унаследяване, но могат да бъдат носителки и понякога да проявяват леки симптоми. Хемофилия C се среща при двата пола, по-често в популации с близкородствени бракове.
Етиология
Етиологията на хемофилиите е свързана основно с наследствени генетични мутации, които засягат гените, отговорни за синтеза на определени фактори на кръвосъсирването. Хемофилия А се причинява от мутации в гена F8, разположен на дългото рамо на Х-хромозомата, което води до липса или намалена активност на фактор VIII. Хемофилия B се дължи на мутации в гена F9, също разположен на Х-хромозомата, като резултатът е недостиг или функционален дефект на фактор IX. И двете заболявания се унаследяват по Х-свързан рецесивен механизъм. Това означава, че мъжете, които имат само една Х-хромозома, се разболяват, ако тя е носител на мутацията, докато жените, които имат две Х-хромозоми, обикновено са носителки и проявяват симптоми само в редки случаи, когато и двата гена са засегнати или когато има неравномерна инактивация на Х-хромозомата.
Хемофилия C се различава по това, че се причинява от мутация в гена F11 на хромозома 4 и се унаследява по автозомно-рецесивен механизъм, което означава, че може да засегне и двата пола.
Освен наследствените форми съществува и придобита хемофилия, която не е генетично обусловена. Тя се появява, когато в организма се образуват автоантитела срещу фактор VIII или по-рядко срещу фактор IX. Това може да се наблюдава при възрастни хора, при жени в следродовия период, както и при наличие на автоимунни заболявания, злокачествени болести или като лекарствено-индуцирана реакция.
Генетика
Обикновено жените притежават две X-хромозоми, а мъжете имат една X и една Y-хромозома. Тъй като мутациите, причиняващи заболяването, са X-свързани рецесивни, жена, носеща дефекта на една от своите X-хромозоми, може да не бъде засегната от него, тъй като еквивалентният доминантен алел на другата ѝ хромозома трябва да се експресира, за да произведе необходимите фактори на кръвосъсирването, поради X инактивиране. Следователно, хетерозиготните жени са просто носители на това генетично предразположение. Y-хромозомата при мъжете обаче няма ген за фактори VIII или IX. Ако гените, отговорни за производството на фактор VIII или фактор IX, присъстващи в X-хромозомата на мъжа, са дефицитни, няма еквивалент на Y-хромозомата, който да го неутрализира, така че дефицитният ген не е маскиран и разстройството ще се развие.
Тъй като мъжът получава единствената си Х-хромозома от майка си, синът на здрава жена, която тихо носи дефицитния ген, ще има 50% шанс да наследи този ген от нея и с него заболяването; и ако майка му е засегната от хемофилия, той ще има 100% шанс да бъде хемофилик.
Патогенеза
Патогенезата на хемофилиите се основава на нарушеното образуване на стабилен кръвен съсирек вследствие на дефицит или липса на определени плазмени коагулационни фактори. При хемофилия А отсъства или е силно намален фактор VIII, а при хемофилия B – фактор IX. И двата фактора участват във вътрешния път на коагулацията, който е ключов за образуването на т.нар. „тромбиназeн комплекс“. Този комплекс е необходим за превръщането на протромбина в тромбин, а тромбинът от своя страна катализира преобразуването на фибриногена във фибрин и стабилизиране на съсирека.
Когато един от тези фактори липсва или е функционално неактивен, процесът на тромбогенеза е значително забавен и количеството тромбин е недостатъчно. Това води до неефективно образуване на фибринови нишки и невъзможност за стабилен съсирек. В резултат кръвоизливите продължават дълго, защото съсирекът е слаб, лесно се разрушава и не може да спре кървенето.
Клинична картина
Клиничната картина на хемофилиите е пряко свързана с тежестта на дефицита на съответния коагулационен фактор. При тежките форми, когато активността на фактор VIII или IX е под един процент, симптомите се проявяват още в ранно детство. Децата получават спонтанни кръвоизливи без наличие на травма или след минимални удари. При умерените форми, с активност между един и пет процента, кървенето обикновено настъпва след по-значими травми или хирургични интервенции, но може да има и спорадични спонтанни кръвоизливи. Леките форми, с активност над пет процента, често остават незабелязани до първа операция, вадене на зъб или друга манипулация, когато се установява необичайно продължително кървене.
Най-характерната изява на болестта са кръвоизливите в ставите, известни като хемартрози. Те засягат предимно коленете, лактите и глезените. Първоначално ставата е болезнена и оточна, движенията са ограничени, а при повтарящи се кръвоизливи настъпва трайно увреждане на ставния хрущял, развитие на фиброза и деформации, известни като хемофилна артропатия.
Друг често срещан симптом са мускулните хематоми. Те могат да бъдат обширни и да причиняват силна болка, ограничение в движенията и притискане на нерви или кръвоносни съдове, което води до неврологични прояви или исхемия на крайника.
Характерни са и подкожните хематоми и лесното посиняване дори след минимални удари. При хирургични интервенции и зъбни манипулации кървенето е обилно и трудно овладяемо без специфично лечение.
Особено опасни са вътрешните кръвоизливи. Сред тях най-тежки са вътречерепните, които могат да настъпят спонтанно или след травма и са животозастрашаващи. Други сериозни прояви са ретроперитонеални и гастроинтестинални кръвоизливи. При новородени момчета понякога първата изява на заболяването е продължително кървене след обрязване или след убождане от игла.
Клиничната картина при придобитата хемофилия често е по-драматична и включва масивни спонтанни кръвоизливи в меки тъкани и вътрешни органи, които трудно се овладяват, тъй като организмът активно произвежда антитела срещу съсирващия фактор.
Усложнения
Тежките усложнения са много по-чести при случаи на тежка и умерена хемофилия. Усложнения могат да възникнат от самото заболяване или от неговото лечение:
- Дълбоко вътрешно кървене , например дълбоко мускулно кървене, водещо до подуване, изтръпване или болка в крайника.
- Увреждане на ставите от хемартроза (хемофилна артропатия), потенциално със силна болка, обезобразяване и дори разрушаване на ставата и развитие на инвалидизиращ артрит.
- Трансфузионно предавана инфекция от кръвопреливания, които се прилагат като лечение.
- Нежелани реакции към лечение с фактори на кръвосъсирването, включително развитие на имунен инхибитор, който прави заместителната терапия с фактори по-малко ефективна.
- Вътречерепният кръвоизлив е сериозно медицинско спешно състояние, причинено от натрупването на налягане вътре в черепа. Той може да причини дезориентация, гадене, загуба на съзнание, мозъчно увреждане и смърт.
Хемофилната артропатия се характеризира с хроничен пролиферативен синовит и разрушаване на хрущяла. Ако вътреставният кръвоизлив не се дренира рано, той може да причини апоптоза на хондроцитите и да повлияе на синтеза на протеогликани. Хипертрофираната и крехка синовиална обвивка, докато се опитва да елиминира прекомерната кръв, може лесно да кърви отново, което води до порочен цикъл на хемартроза-синовит-хемартроза. Освен това, отлагането на желязо в синовиума може да предизвика възпалителен отговор, активиращ имунната система и стимулиращ ангиогенезата, което води до разрушаване на хрущяла и костите.
Диагностика
Диагностиката на хемофилиите започва с внимателно събрана анамнеза и фамилна история. При много пациенти още в ранна детска възраст се установяват необичайно продължителни кръвоизливи след минимални травми или медицински манипулации, както и повтарящи се хематоми и ставни кръвоизливи. Наличието на други мъжки членове в семейството с подобни прояви насочва към наследствена форма на заболяването.
Лабораторните изследвания са от решаващо значение. Обикновено времето на кървене е нормално, както и протромбиновото време, тъй като външният път на коагулацията не е засегнат. Характерна находка е удълженото активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), което отразява нарушението във вътрешния път. За точна диагноза се определя активността на фактор VIII при съмнение за хемофилия А или фактор IX при съмнение за хемофилия B. Степента на намаление на активността определя тежестта на заболяването.
При диференциалната диагноза е важно да се изключат други коагулопатии като болестта на фон Вилебранд, дефицит на други фактори на кръвосъсирването или тромбоцитни нарушения. В някои случаи се провеждат и смесителни проби, при които плазмата на пациента се смесва с нормална плазма. Ако удълженото aPTT се коригира, се касае за дефицит на фактор, а ако не се коригира, вероятно има наличие на инхибитор, какъвто се среща при придобитата хемофилия.
Съвременната диагностика включва и молекулярно-генетични тестове, които откриват конкретната мутация в гените F8 и F9. Те са полезни за прецизна диагноза, за носителство изследване при жените и за пренатална диагностика. В семейства с хемофилия може да се извърши изследване на плода чрез хорионбиопсия или амниоцентеза, което позволява ранно откриване на заболяването.
Лечение
Терапията на хемофилиите има за основна цел да компенсира липсата на съответния съсирващ фактор и да предотврати или овладее кръвоизливите. Класическото лечение е заместителната терапия, която се състои в прилагане на концентрати от фактор VIII при хемофилия А и фактор IX при хемофилия B. В миналото тези концентрати се получаваха от човешка плазма, което криеше риск от предаване на вирусни инфекции, но днес се използват предимно рекомбинантни продукти, които са по-безопасни и с доказана ефективност. Заместителната терапия може да бъде профилактична – при тежки форми факторът се прилага два до три пъти седмично, за да се поддържа минимално необходимото ниво в кръвта, или терапевтична – при нужда, например при операция, травма или вече настъпил кръвоизлив.
При леки форми на хемофилия А може да се използва десмопресин, който стимулира освобождаването на ендогенен фактор VIII от ендотелните клетки и по този начин повишава неговото ниво в плазмата. Допълнително могат да се прилагат антифибринолитици като транексаминова или ε-аминокапронова киселина, които забавят разграждането на съсирека и подпомагат стабилизирането му, особено при кръвоизливи от лигавици и след стоматологични манипулации.
През последните години се развиват нови терапии, които значително променят подхода към лечението. Сред тях е емицизумаб – моноклонално антитяло, което имитира функцията на фактор VIII, като свързва фактор IXa и фактор X и по този начин възстановява процеса на коагулация. Той има предимството, че се прилага подкожно и може да се използва дългосрочно, включително при пациенти, развили инхибитори срещу фактор VIII.
Други съвременни стратегии са насочени към регулиране на естествени антикоагулантни механизми. Това включва РНК-интерференционни препарати като фитусирана (fitusiran), която намалява нивата на антитромбин и така засилва образуването на тромбин, или концизумаб, антитяло срещу тъканния факторен път инхибитор (TFPI), което също подобрява коагулационния баланс.
Най-революционна е генната терапия, която има потенциала да осигури дълготрайно или дори окончателно лечение. При нея чрез вирусен вектор в чернодробните клетки се внася копие на нормален ген за фактор VIII или IX. Вече има одобрени генни терапии: Roctavian за хемофилия А и Hemgenix за хемофилия B. Те позволяват след еднократно приложение организмът сам да започне да синтезира съответния фактор за продължителен период, което значително намалява нуждата от редовни инфузии.
Поддържащата терапия също има важно място. Тя включва физиотерапия и рехабилитация за запазване на ставната подвижност и предотвратяване на деформации, избягване на лекарства, които увреждат функцията на тромбоцитите като аспирин и някои нестероидни противовъзпалителни средства, както и обучение на пациентите и техните семейства за ранно разпознаване на кръвоизливите и адекватна реакция.
Днес прогнозата на пациентите с хемофилия е значително по-добра в сравнение с миналото. Благодарение на новите рекомбинантни продукти, моноклонални антитела и генни терапии, болестта се контролира много по-успешно, а възможността за почти нормален живот става реалност за повечето засегнати.
Прогноза
Прогнозата на хемофилиите днес е значително по-благоприятна в сравнение с миналото, когато болестта е била свързана с ранна инвалидизация и висока смъртност. Преди откриването на факторните концентрати много пациенти с тежки форми не са достигали зряла възраст. Основната причина за смърт е била масивното кървене – вътречерепно, гастроинтестинално или след операции и травми.
В съвременната ера на заместителна терапия и нови биологични и генни лечения пациентите могат да имат почти нормална продължителност на живота. При редовна профилактика с фактор VIII или IX тежките спонтанни кръвоизливи се намаляват, а увреждането на ставите може да бъде предотвратено или значително забавено. При пациенти, които се лекуват адекватно още от детска възраст, рискът от тежка инвалидизация е много по-нисък.
Въпреки това някои усложнения остават предизвикателство. Най-сериозни са вътречерепните кръвоизливи, които могат да бъдат фатални дори при своевременно лечение. Друг проблем е образуването на инхибитори – антитела срещу фактор VIII или IX, които обезсилват ефекта на заместителната терапия и правят лечението по-трудно.
С навлизането на нови терапии като емицизумаб, фитусирана и особено генната терапия, прогнозата за бъдещето е още по-обнадеждаваща. Генните лечения дават възможност за дългосрочно самостоятелно производство на липсващия фактор в черния дроб, което може да премахне нуждата от редовни инфузии и да осигури трайно подобрение на качеството на живот.
Референции: https://en.wikipedia.org/wiki/Haemophilia
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551607/
https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/14083-hemophilia
https://www.bleeding.org/bleeding-disorders-a-z/types/hemophilia-a
https://www.nhs.uk/conditions/haemophilia/
