Определение
Хронична инфекция с хепатит В (HBV DNA), причиняваща хепатоцелуларно увреждане и възпалителна реакция с продължителност повече от 6 месеца. През 1964 г. В. Blumberg (носител на Нобелова награда) открива австралийския (повърхностен) антиген (HBsAg) на вируса. Целият вирус (HBV) е открит от Dane.
Епидемиология
В света 2,5 млрд. души са имали контакт с хепатит В вируса (HBV), а инфектираните са 350-400 млн. души. Болшинството от тях (≈75%) се намират в югоизточна Азия. Ежегодно над 328 000 души умират от чернодробно заболяване, причинено от HBV. Този вирус и днес е най-честата причина за първичен чернодробен рак в света. У нас, след въвеждане на ваксинацията на новороденото през 1992 г., неактивно инфектираните лица с HBV (наричани в миналото „носители“ на австралийски антиген) са намалели на около 4% от населението. В Европа и САЩ тази честота е 0,3-0,4%.
Механизъм на инфектиране
Пътищата за предаване на инфекцията са хоризонтален и вертикален (перинатален). Първият път се разделя на естествен (непарентерален) и артифициален (парентерален). Ако липсва кръвен път за предаване на инфекцията, половият е твърде вероятен. HBV е значително по-инфекциозен (контагиозен) от HCV и HIV. Около 1-2% от болните с остър хепатит В умират (половината с двойна инфекция с HBV/HDV). Острият хепатит В оздравява спонтанно в около 90-99%. Около 20-30% от хронично инфектираните лица развиват чернодробно заболяване. Между 15 и 40% от хронично заразените загиват от чернодробно заболяване.
Структура на вируса
HBV е ДНК вирус с размери 42 nm. Той е изграден от външна сферична липопротеинова обвивка (HBsAg) и сърцевина (ядро, нуклеокапсид), която съдържа ДНК. В кръвта се намира както целият вирус (вирион), така и негови частици. HBsAg съдържа три различни протеина (L, M, S). Геномът на вируса представлява двойноверижна ДНК и съдържа 4 гена, кодиращи повърхностния антиген (HBsAg), core антигена (HBeAg), вирусната ДНК (HBV DNA) и ДНК-полимеразата. HBeAg се намира само в черния дроб. Генът, кодиращ HBcAg, кодира и HBeAg. Споменатите 3 антигена имат съответните антитела (anti-HBs; anti-HBc; anti-HBe) в серума. HBeAg се установява в кръвта при вирусна репликация (белег за инфекциозност), но само при дивия (wild) тип (ранна) HBV инфекция. С годините мутантният вирус (в precore региона) се селекционира. При него е блокирана експресията на HBeAg. В Европа и у нас в около 80% от болните с хроничен вирусен хепатит В не се установява HBeAg (стара инфекция). Тези лица могат да имат вирусна репликация, независимо от негативния HBeAg. Затова маркерът за вирусна репликация при острата и хроничната HBV-инфекция е HBV ДНК, а маркерът за остър хепатит В е anti-HBc от IgM. HBV има 4 субтипа. Генотиповете са 8. В Европа преобладават генотип A и D. HBV се инактивира от хлорни съединения за 10 минути, от спирт (70-80%) – за 2 минути и от топлина (98°) – за 1 минута.
Репликация
След заразяването HBV свободно се придвижва в кръвообращението. Купферовите клетки на черния дроб поглъщат вируса. L (Large) – протеинът на HBsAg е важен за свързването на вириона с рецепторите на чернодробните клетки, след което вирусът се освобождава от HBsAg при навлизането си в клетката чрез ендоцитоза. Нуклеокапсидът се придвижва до ендозомите, а core-протеинът до ядрото на чернодробната клетка. При преминаване през порите на ядрото, нуклеокапсидът остава „блокиран“ от тях, при което се освобождава геномът на вируса (ДНК) в нуклеоплазмата. След няколко процеса „разхлабената“ форма на ДНК се превръща в cccDNA (covalently closed circular DNA). Тази форма (cccDNA) е стабилна и е годна за информационната РНК (mRNA) преминава през порите на ядрото в цитоплазмата, където се свързва с полимеразата и създава незрял капсид. Друга част от mRNA се свързва с ендоплазмената мрежа, където се образува HBsAg и pre-Golgi комплекс. След геномна матурация незрелият капсид става зрял капсид. Последният се свързва с HBsAg на pre-Golgi комплекса и чрез секреторни везикули вирионът напуска чернодробната клетка и инфектира другите клетки.
Имунопатогенеза
HBV не уврежда директно чернодробните клетки, а хронифицирането на инфекцията се дължи на дисфункция на Т-клетъчния отговор – дефект в разпознаването на вирусните антигени от Т-лимфоцитната популация. Имунопатогенезата е сложна, но може да се систематизира и резюмира по следния начин:
- Активираните цитотоксични Т-лимфоцити (CTL) убиват малък брой инфектирани хепатоцити (чернодробни клетки).
- Активираните CTL секретират интерферон-гама, който потиска вирусната репликация.
- Увредените или некротични хепатоцити отделят хемокин, който въздейства върху полиморфоядрени левкоцити (ПМН).
- ПМН секретират металопротеинази, които засилват вътречернодробната миграция на мононуклеарните клетки.
- За достигането на тези клетки до черния дроб са необходими още два хемокина, отделяни от хепатоцитите.
- Мононуклеарните клетки в черния дроб засилват действието на CTL.
- Възпалението предизвиква натрупване и активация на тромбоцитите, с което се увеличава преминаването на CTL през чернодробните каналчета
Три са основните причини за хронифициране на инфекцията: вирусни мутации, имунна толерантност и нарушена Т-клетъчна функция – нарушено умножаване на CTL, увредена функция на CTL и намалена секреция на цитокини от CTL.
Фази на HBV инфекцията
HBV инфекцията преминава през репликативна и интегративна фаза. Те се подразделят на няколко стадия, които могат да се обобщят като толерантен, активен, HBeAg-негативен, HBe-мутационен и излекуван.
- Толерантен стадий (I): Вирусната репликация (HBV DNA) е много висока, но аминотрансферазите (ALT) са нормални. Лечението може временно да се отложи при млади пациенти.
- Активен стадий (IIa и IIb): През цялата репликативна фаза HBsAg, HBeAg и anti-HBe са положителни.
- HBeAg-негативен стадий (IIIa): В интегративната фаза настъпва сероконверсия на HBeAg и anti-HBe.
- Мутационен стадий: При мутация в precore региона HBeAg е негативен, но вирусната репликация продължава.
Важно е да се отбележи, че и IIb стадий на репликативната фаза, и IIIa стадий на интегративната фаза протичат с нормални стойности на аминотрансферазите, а вирусната ДНК е доловима само с PCR.
Клинична картина
Инкубационен период: 4–10 седмици (до 6 месеца). Може да протече безсимптомно или с неспецифични симптоми: слабост и отпадналост, анорексия, грипоподобни оплаквания (25%), мускулни болки, нарушено хранене, тежест в дясното подребрие. Характерни симптоми: ставни болки в малките стави, макуло-папулозен обрив, тъмна урина, жълтеница (по-късен стадий). Тежки форми са възможни. Аминотрансферазите (ALT > AST) обикновено са повишени десетократно.
Само около 30% от пациентите имат анамнеза за остър хепатит В. Често безсимптомен или с лека астения до появата на цироза. Обективни находки: уголемен черен дроб и/или слезка; жълтеница рядко присъства. ALT е леко (2–3 пъти) до умерено повишен (3–5 пъти). Нормални стойности на ALT или негативен HBsAg (окултен хепатит В) не изключват вирусна репликация.
Диагноза
Серумни вирусни маркери:
- HBsAg (+): Активна HBV инфекция или стар контакт.
- Anti-HBs (+): Предишна инфекция или ваксинация (при негативен anti-HBc total). Протективен титър >100 mU/ml.
- HBeAg (+): Маркер за вирусна репликация (при „див“ тип HBV).
- Anti-HBc total (+): Настояща или минала инфекция (маркер за контакт с HBV).
- Anti-HBc IgM (+): Остър или фулминантен хепатит В (рядко при хронични форми, в ниски титри).
Вирусна репликация:
HBV DNA (чрез real-time PCR): положителна при остър и хроничен хепатит В. При окултен хепатит: HBsAg (–), но HBV DNA (+) (обикновено ниска виремия).
- Чернодробната биопсия оценява активност (градиране) и фиброза (стадиране).
- Неинвазивни методи:
FibroScan (еластография). Ограничение – групира фиброзата в две степени (F1+F2 и F3+F4).
Серумни маркери за фиброза. Широка „сива зона“ между норма и патология.
Лечение
Показания за антивирусно лечение:
- HBsAg (+) за ≥6 месеца.
- ALT повишени над двукратно в поне две последователни изследвания.
- HBV DNA над определени прагове (зависи от HBeAg статус и фиброза).
- Необходимо е HBV DNA от 2,000–10,000 IU/ml (≈2,000 IU/ml).
- Лечение се препоръчва при пациенти със средно тежка хистологична активност и портална фиброза с архитектурни промени
- При цироза биопсия не е задължителна (риск от кървене). Дори при нормални аминотрансферази, лечение се започва при доловима виремия.
Медикаменти – нуклеозидни аналози:
По-ефективни от пегилиран интерферон (20–30% по-добро потискане на виремията) с по-малко странични ефекти. Преди лечение се изследват: CRP, креатининов клиренс и серумни електролити.
Специфични препарати:
Ламивудин, Адефовир дипивоксил, Телбивудин, Ентекавир, Тенофовир
Прогноза
Прогнозата при хроничен хепатит В е разнообразна и зависи от множество фактори, включително стадий на заболяването, наличие на фиброза или цироза, ефективност на лечението и наличието на други съпътстващи заболявания. Приблизително 20-30% от хронично инфектираните пациенти развиват цироза или чернодробна недостатъчност с течение на времето, като 15-40% от тези с цироза загиват от усложнения като портална хипертензия, печеночна енцефалопатия или хепатоцелуларен карцином. Рискът от развитие на рак на черния дроб е значително повишен при хронични носители на вируса в сравнение със здравото население.
Ключови фактори, които влияят върху прогнозата, включват нивата на вирусна репликация, наличието на HBeAg, степента на фиброза и наличието на ко-инфекции като HIV или HCV. Високи нива на HBV DNA и наличието на HBeAg са свързани с по-агресивно течение на заболяването. Напредналите стадии на фиброза значително влошават прогнозата, особено при наличие на цироза.
Съвременните антивирусни терапии, значително подобряват прогнозата чрез потискане на вирусната репликация и намаляване на риска от развитие на цироза и рак. При дългосрочно лечение до 90% от пациентите постигат недоловими нива на вируса, което значително намалява риска от усложнения. Лечението може да намали риска от цироза с 50-70% и от хепатоцелуларен карцином с 40-60%.
При компенсирана цироза 5-годишната преживяемост е 80-90%, докато при декомпенсирана цироза тя пада до около 50%. Рядко, при около 1% от лечените пациенти годишно, може да се наблюдава HBsAg сероконверсия, която се счита за функционално излекуване.
Референции:
