Определение
Хронична инфекция с хепатит С вирус (HCV RNA), причиняваща увреждане на чернодробните клетки и възпалителна реакция с продължителност повече от 6 месеца.
Епидемиология
Над 160–170 милиона души в света са инфектирани с вируса на хепатит С. Инфекцията е разпространена предимно в развитите страни. В България честотата на HCV-инфекцията до момента е сравнително ниска (над 1,5%). Хронифицира твърде често – средно в 75% (70–85%) от случаите. Високата честота на хронифициране на HCV инфекцията се дължи на: фактори от страна на вируса (много чести мутации на HCV, изключително висока вариабилност, вирусна продукция и др.) и фактори от страна на болния (над 40–50 години възраст, мъжки пол, състояние на имунната система, генетична предиспозиция/полиморфизми). При 1/3 от пациентите с хронично протичане болестта е непрогресираща, но в 1/3 – прогресията е бърза. Около 20% от пациентите развиват цироза в следващите 10–20 г. (5-30 г.), но ако прогресията е бърза, този срок може да е под 5–10 г. Най-често хепатоцелуларният карцином в развитите страни днес се дължи на HCV. Смъртността от HCV в САЩ даже вече надвишава тази от СПИН.
Рискови групи
Група с висок риск са лица, употребяващи интравенозно наркотици (48–96%), инфекция с HIV; пациентите с хемофилия, получавали фактори на кръвосъсирването преди 1987 г., болните на хемодиализа – средно 25% (10–65%); хемотрансфузираните пациенти (преди 1992 г. в света и 1994 г. у нас), болните с Таласемия, получили множество кръвопреливания в миналото. Рискът от заразяване по полов път е 4-20%. Честотата на вертикалният (перинатален, от майка на плода) път е 4%. Рискови са татуировки, пиърсинги и други (вкл. медицински) манипулации. Рискът при здравни работници (без поведенчески отклонения) е по-малък. Ко-инфекциите с HIV и HBV увреждат имунната система и ускоряват хода на хроничния хепатит С. Алкохолната консумация повишава репликацията на HCV 3–5 пъти, а цирозата възниква 2–3 пъти по-често.
Острият хепатит С се диагностицира рядко. Заболяването, за разлика от остър хепатит В, протича често без жълтеница. Спонтанна елиминация се наблюдава в 25–30% от случаите.
Структура на вируса
HCV е РНК вирус от семейство Flaviviridae (55 nm). Сферичният нуклеокапсид е заобиколен от липидна обвивка. Геномът съдържа гени, кои кодира експресията на структурни и неструктурни белтъци. Структурният протеин се кодира от един гени – С, M и E гени. Неструктурните белтъци от генома на HCV обхващат ензимите NS2, NS3, NS4, NS5. Те кодират
функционалните протеини в ензимната и други функции. Протеините на HCV инхибират репликацията на вируса и въздействието на имунния отговор. Днес е установено, че съществуват 6 главни генотипа на HCV (с различно географско разпространение) и над 100 субтипа (а, b, c и т.н.).
Вирусните популации с генетични различия, водещи до висока вариабилност са основа за честите мутации. Генотип 1 и подтипове 1а и 1в преобладават в целия свят (70–80% в САЩ и Европа), като се повлияват най-слабо от лечение с интерферон и рибавирин.
Репликация на вируса
Репликацията на HCV се извършва главно в хепатоцитите, но и в в периферната кръв (предимно в В-лимфоцити и моноцити). Вирусът се свързва с рецептори на чернодробните клетки, които медиират поглъщането му и освобождаване на РНК-генома в цитоплазмата. Настъпва
освобождаване („разсъбличане“) на нуклеиновата киселина от белтъчната обвивка (капсида). След това капсида вече не е нужен на клетката, но настъпват дълбоки метаболитни промени в нея. Синтезират се ранни белтъци, които са ензими за изграждане на късните белтъци. Те образуват обвивката – капсида. Настъпва транслация на вирусни протеини. Настъпват големи промени в клетъчния апарат, които водят до образуване на мембранни компоненти в цитоплазмата, наречени мембранна тъкан. Тези компоненти най-вероятно са място на HCV репликацията. Чрез иницииране на началната РНК верига се образува двойноверижна РНК, наречена репликативна форма. Тя е “шаблон” (матрица). Допуска се, че вирусната репликация се извършва ътре в чернодробната клетка. Вирусът не се интегрира в генома й. Освобождаването на HCV от клетката се осъществява чрез сливане на вируса с мембраната на клетката. През репликативната фаза геномът се възпроизвежда и опакова в нова вирусна обвивка, които се секретират извънклетъчно и предизвикват инфектиране други чернодробни клетки, потискайки множество гени и 2 ензима. Интерферонът има важна роля във вродения и адаптивния имунен отговор.
Имунопатогенеза
Хроничният хепатит C възниква, когато имунната система на организма не успява да елиминира вируса напълно. Това се случва, защото вирусът на хепатит C (HCV) има способността да избягва както вродения, така и адаптивния (придобит) имунен отговор.
- Избягване на имунния отговор
Вирусът потиска вродения имунен отговор, който обикновено действа веднага след заразяването. При адаптивния имунен отговор, който включва специфични имунни клетки, има непълноценна защита, което позволява на вируса да остане в тялото дълго време.
- Нарушена функция на Т-хелперните клетки (CD4+)
Основна причина за хронифициране е загубата на функцията на Т-хелперните клетки (наричани Th-клетки), които насочват останалата част от имунната система как да действа. Тези клетки разпознават вируса само когато той е представен от специални молекули (HLA class II). Пациенти с определени HLA типове (клас II) по-често успяват да се изчистят от вируса спонтанно.
- Цитотоксични Т-клетки (CD8+) – оръжия на имунната система
Тези клетки разпознават вирусни части, свързани с MHC class I. HCV епитопите (участъци от вируса, които имунната система разпознава) са силно променливи, което затруднява разпознаването им. Въпреки това, при активна реакция, CD8+ Т-клетките унищожават заразените чернодробни клетки чрез специални ензими като гранзими и перфорини, предизвикващи апоптоза (програмирана клетъчна смърт). При хронична инфекция обаче, тези клетки стават изтощени – намалява тяхната способност да произвеждат ключови вещества като интерферон-гама (IFN-γ) и тумор-некротизиращ фактор алфа (TNF-α), което ограничава ефективността им.
- Нарушен хуморален имунен отговор (антитела)
При някои пациенти не се откриват нормално действащи рецептори за интерлевкин IL-2, необходим за активиране на Т-клетките. Хуморалният (антитяло-медииран) отговор е по-слабо изразен и често не е достатъчен за изчистване на вируса, особено при определени генотипове.
- Допълнителни фактори
Имунният отговор срещу HCV зависи от:
- Вида на вирусния антиген;
- Какви антиген-представящи клетки го разпознават;
- Нивото на активиращи (ко-стимулиращи) молекули;
- Типа и количеството на произведени цитокини (молекули, които координират имунния отговор);
- Липсата на ефективна защита от страна на Т-клетките и антителата.
- Метаболитни последствия от хроничната инфекция
При продължителна инфекция чернодробните клетки натрупват излишък от желязо, което стимулира развитието на фиброза (задебеляване на чернодробната тъкан). Стеатоза (натрупване на мазнини в черния дроб) се наблюдава при повечето пациенти с хроничен хепатит C, особено при генотип 3, където това е често директно предизвикано от самия вирус.
Клинична картина
Острият хепатит C има инкубационен период, който средно е около 50 дни, но може да варира между 14 и 120 дни. Вирусната РНК на хепатит C се открива в кръвта още в първите дни след заразяване, обикновено между първата и третата седмица, дори преди да започне инкубационният период. След това, между втората и десетата седмица, в около 98% от случаите настъпва сероконверсия – преминаване от отрицателни към положителни антитела срещу вируса (anti-HCV). Аминотрансферазите в кръвта, основно ALT и AST, започват да се повишават между четвъртата и дванадесетата седмица след инфекцията, като това обикновено се случва две до четири седмици след откриването на вируса. Симптомите, ако се появят, настъпват след това повишение. Стойностите на ALT са силно променливи между отделните болни, като средно достигат около 800 U/L. За доказване на хроничност на заболяването е важно аминотрансферазите да се проследяват дълго време, тъй като повторното и колебливо повишение на стойностите е типично. Възможно е те да останат нормални в продължение на седмици или дори месеци преди отново да се повишат. Острият хепатит C рядко се разпознава, едва в около 5% от случаите в световен мащаб, главно защото в практиката рядко се търси HCV RNA при пациенти, при които все още не са се появили антитела. Жълтеницата е сравнително рядка при остър хепатит C и присъства само при около 10 до 25% от пациентите. При тези, които я развият, около 20 до 40% оздравяват спонтанно. Най-честите симптоми на острата форма са обща отпадналост, липса на апетит, гадене, болки в мускулите и ставите. Само при 10 до 35% от болните има ясна сероконверсия и изразена симптоматика. Формите с потенциал за хронифициране са чести, като хронична инфекция се развива при между 60 и 85% от пациентите, дори когато и стойностите на ALT, и вирусното натоварване изглеждат нормални. Именно затова са необходими регулярни контролни изследвания.
Фулминантният хепатит C е изключително рядка форма, срещаща се в по-малко от 1% от случаите. Смъртността при него е под 1%, но хронифицирането почти винаги е налице.
- Безсимптомен носител на HCV
Има и форма на хроничен хепатит C, при която пациентите не проявяват никакви симптоми и имат нормални нива на аминотрансферази. Това е т.нар. „безсимптомен носител“, но при тях въпреки нормалните лабораторни стойности се открива вирусна РНК, което потвърждава активна вирусна репликация. Обикновено тези пациенти имат леко чернодробно увреждане. Те представляват между 20 и 45% от всички хронично инфектирани. Около 40% от тях имат чернодробна фиброза, а приблизително 8% развиват цироза. В рамките на няколко години (обикновено 3–5), при една четвърт от тези хора, стойностите на ALT се повишават.
Съществува и форма, наречена окултен хепатит C. При тези пациенти стойностите на ALT са повишени, което предполага чернодробно възпаление, но вирусна РНК не се установява в кръвта. Въпреки това, хистологично (тъканно) изследване на черния дроб показва характерни изменения при около половината от тях.
Когато инфекцията премине в хронична форма, това най-често става без болният да е разбрал, че е преминал през остър стадий. Средната възраст на диагностициране е между 40 и 49 години, но при употребяващи интравенозни наркотици тя е по-ниска. В повечето случаи симптомите отсъстват или са неспецифични – лека отпадналост, умора, понякога болки в дясно подребрие. Увеличаването на черния дроб (хепатомегалия) не винаги е налице. Нивата на ALT са увеличени повече от 2,5–3 пъти над нормата, но често се колебаят. Стойностите на аминотрансферазите обаче не отразяват пряко степента на увреждане на чернодробната тъкан. При пациенти със стеатоза, особено при генотип 3, често се наблюдава повишена GGT. В нециротичните стадии обикновено се открива хипергамаглобулинемия, най-вече повишено ниво на IgG. Намаленият брой тромбоцити (тромбоцитопения) се дължи на нарушено производство, вследствие на самата вирусна инфекция. Чернодробният рак (хепатоцелуларен карцином – HCC) в около 58 до 75% от случаите в Европа, САЩ и Япония е свързан с хроничен хепатит C. В над 90% от тези случаи ракът възниква на фона на цироза. При хроничен хепатит C, особено след много години, могат да се развият различни извънчернодробни заболявания, които засягат други органи и системи – от кожни и съдови възпаления до заболявания на бъбреците, щитовидната жлеза и кръвотворната система. Такива са криоглобулинемията, васкулитите, анемията, някои форми на лимфом и автоимунни болести като диабет тип 1 или тиреоидит.
Когато има съвместна инфекция с вируса на хепатит B, заболяването протича по-тежко. HCV обикновено придобива водеща роля и лечението се насочва първо към HBV. Приблизително 20% от хората с хепатит C са коинфектирани и с вируса на HIV, което допълнително усложнява хода на заболяването и лечението му.
Диагноза:
- Серологична диагноза: Anti-HCV тестове. Възможни фалшиво отрицателни резултати при имунокомпрометирани пациенти.
- Вирусологична диагноза: Доказване на HCV RNA.
- Генотипизиране: Определяне на генотипа е ключово за лечението
- Автоимунни тестове: Наличие на антинуклеарни (ANA), антигладкомускулни (SMA) или LKM антитела (80% от пациентите) свързани с по-тежко заболяване.
- Ехография: Не е диагностичен метод за хепатит, но се препоръчва за мониторинг.
- Чернодробна биопсия: При неясна диагноза или смесена етиология.
- Неинвазивни методи: Еластография (FibroScan) и серумни маркери за фиброза (чувствителност 67–80%).
Лечение
Лечението на хроничен хепатит С днес се смята за почти напълно успешно, като успеваемостта достига 96–99%. Въпреки това, терапията остава скъпа и изисква прецизна оценка преди започване. Основата на съвременното лечение са т.нар. директно действащи антивирусни средства (DAAs), които замениха по-старите терапии с интерферон и рибавирин. От 2014 година насам в Европа са одобрени нови медикаменти от втора генерация DAAs, които действат върху различни ензими и етапи от жизнения цикъл на вируса.
Сред тези лекарства най-широко използвани са софосбувир, който потиска вирусната полимераза, симепревир – инхибитор на протеазата, даклатасвир – инхибитор на NS5A белтъка, както и фиксирани комбинации от няколко активни вещества. Комбинации като софосбувир с даклатасвир или софосбувир с велпатасвир се прилагат при пациенти с различни генотипове на вируса и в различни стадии на чернодробното заболяване, включително при цироза. При тежко чернодробно увреждане често се добавя и рибавирин, макар че не е необходим за всички пациенти. Съществуват и терапии, подходящи за пациенти с бъбречна недостатъчност или с други сериозни съпътстващи заболявания.
Целта на лечението е постигане на траен вирусологичен отговор (ТВО) – това означава, че вирусната РНК не се открива в кръвта на 12-та или 24-та седмица след приключване на терапията. Лечението се препоръчва за всички пациенти с хроничен хепатит С, независимо от стадия на чернодробната фиброза. Особено приоритетно е то за хора с висока вирусна натовареност, цироза, извънчернодробни прояви, ХИВ коинфекция или имуносупресивна терапия. Преди започване се извършва щателно изследване – определя се нивото на ALT, наличието на anti-HCV, количеството на HCV RNA, генотипът и субгенотипът на вируса, както и се проверява съвместимостта на терапията с други приемани лекарства. При нужда се търси мнение от специалист по зависимости.
Рибавирин се използва в определени случаи, най-често при декомпенсирана цироза или ако се цели повишаване на ефективността на основната терапия. Дозировката се определя спрямо теглото на пациента, а при чернодробна цироза дозата се увеличава постепенно. Честа нежелана реакция при терапия с рибавирин е хемолитичната анемия, поради което е необходимо проследяване и коригиране на дозата, ако се появят симптоми или лабораторни отклонения. Мониторингът на вирусната РНК се извършва в началото, на четвъртата седмица, в края на лечението и след това за окончателна оценка на ефективността.
Усложнения
Усложненията на хроничния хепатит С са свързани както с напредналото увреждане на черния дроб, така и с извънчернодробни прояви, които засягат различни органи и системи в тялото. Най-сериозните усложнения са резултат от дългогодишната персистенция на вируса и хроничното възпаление.
Най-важното чернодробно усложнение е цирозата – крайният стадий на чернодробна фиброза, при който нормалната тъкан на черния дроб се заменя с белези и се нарушава функцията на органа. Цирозата може да протича безсимптомно дълго време, но в напредналите стадии води до портална хипертония (повишено налягане в чернодробната вена), асцит (събиране на течност в корема), чернодробна енцефалопатия (нарушена мозъчна функция) и склонност към кръвоизливи.
Друг сериозен риск при хронична инфекция с хепатит С е развитието на хепатоцелуларен карцином (HCC) – първичен рак на черния дроб. Този вид рак почти винаги възниква на фона на цироза и е основна причина за смъртност при нелекувани пациенти.
Хроничният хепатит С може да доведе и до извънчернодробни усложнения, които се срещат при 50–70% от болните. Най-често това са:
- Смесена криоглобулинемия – състояние, при което в кръвта циркулират анормални имунни комплекси, които могат да причинят васкулит (възпаление на кръвоносните съдове), пурпура, болки в ставите, увреждане на бъбреците.
- Мембранопролиферативен гломерулонефрит – възпалително заболяване на бъбреците, водещо до протеинурия и бъбречна недостатъчност.
- B-клетъчни лимфоми – някои форми на рак на лимфната тъкан са свързани с хронична инфекция с HCV.
- Автоимунни заболявания, като автоимунен тиреоидит, диабет тип 2, кожни заболявания (лихен планус, порфирия, псориазис), както и по-редки състояния като полиартериит нодоза и еритема нодозум.
- Хематологични нарушения, включително апластична анемия и тромбоцитопения.
Пациентите с коинфекция с вируса на хепатит В (HBV) или ХИВ често имат по-тежко протичане на заболяването и по-бърза прогресия към усложнения. Затова навременното откриване и лечение на хепатит С е от съществено значение за предотвратяване на тези тежки състояния.
Прогноза
Прогнозата на хроничния хепатит С днес е значително по-добра, отколкото в миналото, благодарение на новите безинтерферонови терапии, които могат да доведат до пълно излекуване при 96–99% от пациентите. Въпреки това изходът от заболяването зависи от няколко основни фактора:
Ако инфекцията бъде открита рано и се проведе ефективно лечение, прогнозата е отлична – пациентите се излекуват напълно, вирусът изчезва от организма и рискът от чернодробни и извънчернодробни усложнения изчезва или се свежда до минимум. При успешно лечение, дори при наличие на фиброза, състоянието на черния дроб може да се стабилизира и дори частично да се подобри.
Ако обаче заболяването остане неразпознато и нелекувано, в течение на 20–30 години около 20–30% от пациентите развиват чернодробна цироза – крайно състояние на чернодробно увреждане. От тези пациенти, между 1 и 4% годишно могат да развият хепатоцелуларен карцином (рак на черния дроб). Смъртността при напреднала цироза или рак е висока, особено ако не се извърши чернодробна трансплантация.
Прогресията на болестта не е еднаква при всички. Фактори, които влошават прогнозата и ускоряват развитието на чернодробна фиброза, включват:
- Продължителна инфекция с HCV
- Висока вирусна репликация (високи стойности на HCV RNA)
- Мъжки пол
- Напреднала възраст към момента на заразяването
- Едновременна злоупотреба с алкохол
- Коинфекция с HIV или HBV
- Наднормено тегло, метаболитен синдром, стеатоза (мазен черен дроб)
- Автоимунни или други съпътстващи заболявания
Като цяло, с навременна диагностика, проследяване и лечение, хроничният хепатит С вече не се счита за животозастрашаващо заболяване, а за такова, което подлежи на контрол и дори пълно излекуване.
Референции:
