Съдържание
IgG4-свързаното заболяване (на английски IgG4-related disease, IgG4-RD) е сравнително рядко, хронично заболяване на имунната система, при което в един или повече органи се развиват възпаление и постепенно образуване на фиброзна, или съединителна, тъкан. В резултат засегнатият орган може да увеличи размерите си, да се появи тумороподобна формация или постепенно да се наруши неговата функция. IgG4-свързаното заболяване се определя като системно имунно-медиирано фибровъзпалително заболяване, защото може да засегне практически почти всеки орган. Особено характерно е за панкреаса, жлъчните пътища, слюнчените и слъзните жлези, бъбреците, ретроперитонеума, белите дробове, лимфните възли, очните структури и големите кръвоносни съдове. Заболяването започва да се разглежда като самостоятелна медицинска единица едва през началото на XXI век. Преди това отделните му прояви са били смятани за различни заболявания.
IgG4-свързаното заболяване се смята за рядко, но действителната му честота вероятно е по-висока от установената. Причината е, че заболяването е сравнително ново като диагностична концепция и вероятно много пациенти в миналото са получили други диагнози – автоимунен панкреатит, идиопатична ретроперитонеална фиброза, възпалително заболяване на слюнчените жлези или дори съмнение за онкологичен процес. Съвременните проучвания показват, че IgG4-RD се среща по целия свят и не е заболяване, ограничено до определена етническа или географска група. Най-често се диагностицира между 50- и 70-годишна възраст, въпреки че може да се появи както при по-млади хора, така и рядко при деца. В повечето големи групи пациенти заболяването е по-често при мъжете. Съотношението мъже към жени варира в отделните проучвания и до голяма степен зависи от това кои органи са засегнати. Панкреасното, жлъчното и ретроперитонеалното засягане например се срещат по-често при мъжете. При заболяване, засягащо предимно слъзните и слюнчените жлези и други структури на главата и шията, разликата между двата пола е значително по-малка. Получаването на точни данни за честотата остава трудно. Данни от САЩ например оценяват честотата приблизително на 0,78–1,39 нови случая на 100 000 души годишно, а разпространението – около 5,3 на 100 000 души, но използваните методи и диагностичните критерии се различават между отделните държави.
Точната причина за IgG4-свързаното заболяване все още не е напълно изяснена. Най-вероятно заболяването възниква вследствие на сложно взаимодействие между генетична предразположеност, нарушения в регулацията на имунната система и неизвестни до момента външни или вътрешни стимули.
Важно е да се подчертае, че IgG4-RD:
Установени са асоциации между определени варианти на гени, включително някои HLA гени, и по-висока склонност към развитие на отделни форми на заболяването, особено автоимунен панкреатит тип 1. Това обаче не означава, че IgG4-RD се предава директно от родители на деца. Генетичните особености по-скоро могат да създадат определена „почва“, върху която при наличие на допълнителни имунологични фактори се развива заболяването.
Съществуват доказателства, че при част от пациентите имунната система реагира срещу собствени структури на организма. Изследвани са различни потенциални автоантигени, но до момента няма един-единствен антиген, който да обяснява заболяването при всички пациенти. Следователно IgG4-RD се определя по-общо като имунно-медиирано, а често и като автоимунно заболяване.
Проучвани са тютюнопушене, професионална експозиция към химични вещества, прахове и различни други фактори. Съществуват отделни статистически зависимости, но нито един подобен фактор не е доказан като универсална причина за заболяването.
Патогенезата е сложна и все още продължава активно да се изучава. В нормални условия имунната система разпознава инфекции и други чужди структури и организира отговор срещу тях. При IgG4-RD част от имунните клетки се активират неправилно и започват да се натрупват в определени органи. Особено значение имат B-лимфоцитите, плазматичните клетки и определени групи T-лимфоцити.
B-лимфоцитите са клетки на имунната система, които при активиране могат да се превърнат в плазматични клетки и да произвеждат антитела. При IgG4-RD се наблюдават увеличени популации на активирани B-клетки и т.нар. плазмобласти. Отчасти именно това обяснява защо лекарства, които унищожават определени групи B-клетки, могат да бъдат много ефективни. Голяма част от плазматичните клетки в засегнатите тъкани произвеждат IgG4. Самият IgG4 обаче вероятно не е единственият и може би дори не е основният причинител на увреждането. Все повече данни показват, че повишената му концентрация е част от по-широко нарушение на имунната регулация.
Различни популации T-лимфоцити също участват активно. Особен интерес представляват определени CD4+ цитотоксични T-клетки, които се откриват в засегнатите тъкани и могат да участват в стимулирането на възпалението и последващата фиброза. Отделят се различни цитокини – вещества, чрез които клетките на имунната система комуникират помежду си. Част от тези сигнали стимулират фибробластите – клетките, произвеждащи съединителна тъкан. Постепенно около възпалителните участъци започва да се натрупва колаген и да се развива фиброза. Именно съчетанието от възпаление и фиброза обяснява защо ранното заболяване може да реагира изключително добре на лечение, докато напредналата фиброзна фаза понякога оставя трайно органно увреждане.
При микроскопско изследване патологът търси няколко особено характерни промени.
Трите класически хистологични признака са:
Сториформната фиброза представлява характерно подреждане на фиброзните влакна във вихровиден или „спицовиден“ модел.Облитериращият флебит означава, че малки и средни вени в засегнатата тъкан постепенно се възпаляват и техният лумен може частично или напълно да бъде заместен от възпалителна и фиброзна тъкан. При имунохистохимично изследване се установява увеличен брой IgG4-положителни плазматични клетки. Често се използва и съотношението IgG4-положителни към всички IgG-положителни плазматични клетки, като стойност над приблизително 40% може да подкрепи диагнозата. Необходимият абсолютен брой клетки обаче се различава между отделните органи. Нито един от тези признаци не трябва да се интерпретира изолирано. Увеличен брой IgG4-положителни клетки може да се наблюдава и при други възпалителни и дори злокачествени заболявания.
IgG4-свързаното заболяване понякога се нарича „великият имитатор“, защото проявите му могат да бъдат изключително разнообразни. Заболяването може да засегне само един орган или едновременно няколко органа. Понякога втори или трети орган се засяга години след първоначалната диагноза. Началото обикновено е постепенно. Изразена висока температура и тежък системен възпалителен синдром не са характерни и при наличието им трябва активно да се търсят инфекция или друга диагноза.
Една от най-добре познатите прояви е автоимунният панкреатит тип 1. Панкреасът може дифузно или локално да увеличи размерите си. Пациентът може да развие:
Понякога образните изследвания показват локално увеличение на панкреаса, което трудно може да се различи от рак на панкреаса. Това е една от причините диагнозата да трябва да се поставя особено внимателно.
IgG4-свързаният склерозиращ холангит причинява възпаление и стеснения на жлъчните пътища. Може да се появят жълтеница, сърбеж, потъмняване на урината и повишаване на чернодробните показатели – особено алкална фосфатаза и GGT. Състоянието трябва да бъде разграничено от първичен склерозиращ холангит и от злокачествени заболявания на жлъчните пътища.
Характерно е бавно и обикновено неболезнено увеличаване на една или повече слюнчени жлези, особено подчелюстните. Исторически някои от тези случаи са описвани като тумор на Кютнер. При комбинирано увеличаване на слъзните и големите слюнчени жлези клиничната картина традиционно е наричана болест на Микулич. Пациентите могат да имат сухота в устата, но тя невинаги е толкова изразена, колкото при Синдрома на Сьогрен.
Засягането може да доведе до:
Могат да бъдат засегнати също очните мускули и нервните структури в орбитата.
Най-характерното бъбречно проявление е IgG4-свързаният тубулоинтерстициален нефрит. Често пациентът няма специфични симптоми и заболяването се открива чрез лабораторни или образни изследвания. Може да се установят:
Продължителното нелекувано възпаление може да доведе до необратима фиброза и хронично бъбречно увреждане.
При ретроперитонеална фиброза зад коремната кухина постепенно се образува възпалителна и фиброзна тъкан, често около аортата и уретерите. Когато уретерите бъдат притиснати, урината не може нормално да се оттича от бъбреците и може да възникне хидронефроза и бъбречна недостатъчност. Пациентите могат да имат тъпа болка в кръста, корема или хълбоците, но понякога заболяването се открива случайно.
IgG4-RD може да причини аортит или периaортит, при които около стената на аортата се формира възпалителна тъкан. Това е една от потенциално сериозните прояви и изисква внимателно наблюдение поради риска от съдови усложнения.
В белите дробове могат да се наблюдават:
Някои пациенти имат кашлица или задух, докато при други промените се откриват случайно при образно изследване.
Лимфаденопатията е сравнително честа. Тя може да бъде локализирана или генерализирана и понякога силно наподобява лимфом или друго хематологично заболяване. Самостоятелната биопсия на лимфен възел невинаги е най-добрият начин за доказване на IgG4-RD, тъй като характерните белези като сториформна фиброза и облитериращ флебит могат да липсват.
По-редки прояви са:
При засягане на мозъчните обвивки могат да се появят главоболие, нарушения на черепномозъчните нерви и други неврологични симптоми.
IgG4-свързаният хипофизит може да доведе до нарушения в производството на хипофизни хормони.
Възможни са:
Рядката форма на тежко фиброзиращо възпаление, известна като тиреоидит на Ридел, при част от пациентите е свързана с IgG4-RD. Жлезата става твърда и може да притиска трахеята, хранопровода или други структури в шията.
Поставянето на диагнозата IgG4-RD понякога е истинско диагностично предизвикателство. Няма един-единствен кръвен тест, който самостоятелно да доказва заболяването. Диагнозата се основава на съчетание от:
Особено важно е да бъдат изключени злокачествени, инфекциозни и други автоимунни или възпалителни заболявания.
Изследването на IgG4 в кръвта е полезно, но резултатът трябва да се интерпретира внимателно. Традиционно стойност около 135 mg/dL (1,35 g/L) се използва в някои диагностични системи като ориентировъчна граница, но референтните стойности зависят и от използваната лабораторна методика. Съществуват два много важни принципа:
При значителна част от доказаните случаи серумният IgG4 може да бъде в нормални граници.
Повишени концентрации могат да се наблюдават и при алергични заболявания, инфекции, други автоимунни състояния, някои чернодробни заболявания и определени злокачествени процеси. Много високите концентрации увеличават вероятността за диагнозата, но отново трябва да бъдат разглеждани в контекста на всички останали данни.
В зависимост от засегнатите органи могат да бъдат изследвани:
При част от пациентите се наблюдават повишен IgE и периферна еозинофилия. При бъбречно засягане понижените C3 и C4 могат да бъдат особено полезна находка.
Изборът зависи от органите, за които има съмнение. Могат да се използват:
PET/CT може да бъде полезен при системно заболяване, защото показва едновременно различни места с активен възпалителен процес и може да помогне при избора на подходящ орган за биопсия.
Когато е възможно, тъканната биопсия е един от най-важните елементи на диагнозата. Целта ѝ е двойна: първо, да покаже характерната структура на IgG4-свързаното възпаление и второ, което е не по-малко важно, да изключи злокачествено или друго заболяване. Патологът оценява не просто броя на IgG4-положителните клетки, а цялостната архитектура на тъканта – лимфоплазмоцитния инфилтрат, сториформната фиброза, облитериращия флебит и съотношението между IgG4+ и всички IgG+ плазматични клетки.
През 2019 г. Американският колеж по ревматология и Европейският алианс на асоциациите по ревматология разработват ACR/EULAR класификационни критерии за IgG4-RD.
Те включват три последователни етапа:
При определени условия резултат от поне 20 точки позволява пациентът да бъде класифициран като IgG4-RD за целите на научните изследвания. При валидирането критериите показват много висока специфичност – приблизително 98–99%. Много важно е обаче да се разбере, че това са класификационни, а не строго диагностични критерии. Самите автори подчертават, че пациент може да има IgG4-RD, без непременно да покрива класификационния праг.
Целта на лечението е:
Лечението трябва да бъде индивидуализирано в зависимост от засегнатите органи, тежестта, възрастта, придружаващите заболявания и риска от рецидив.
Не задължително. Много леко и безсимптомно заболяване, например ограничено увеличение на слюнчена или слъзна жлеза или определени форми на изолирана лимфаденопатия, понякога могат да бъдат наблюдавани. При засягане на органи, при които съществува опасност от необратимо увреждане, лечението обикновено не трябва да се отлага.
Особено внимание изискват:
Глюкокортикоидите дълго време са основното лечение за постигане на бърза ремисия. Началната доза обикновено се прилага за няколко седмици, след което постепенно се намалява според клиничния, лабораторния и образния отговор. При много пациенти подобрението настъпва изключително бързо – в рамките на дни или няколко седмици. Увеличените органи могат да намалят размерите си, лабораторните показатели да се нормализират и симптомите да изчезнат. Продължителната терапия с кортикостероиди обаче може да причини:
Поради това съвременното лечение все повече се стреми към ограничаване на общата кортикостероидна доза.
При рецидивиращо заболяване, необходимост от продължителни високи дози кортикостероиди или непоносимост могат да бъдат използвани други имуносупресивни средства. Сред тях са:
Доказателствата за ефективността им обаче са по-ограничени в сравнение с тези за B-клетъчно насочената терапия.
Ритуксимаб е моноклонално антитяло срещу CD20 – молекула върху голяма част от B-лимфоцитите. След приложението му броят на B-клетките временно силно намалява и при много пациенти активността на IgG4-RD спада значително. Ритуксимаб се използва особено при:
При някои пациенти се използва и като поддържаща терапия за намаляване риска от повторна активизация на заболяването.
През последните години настъпи важна промяна в лечението на IgG4-RD. Inebilizumab е моноклонално антитяло, насочено срещу CD19, което позволява потискане на по-широк спектър B-клетки, включително клетки, участващи активно в заболяването. В голямото рандомизирано проучване MITIGATE при 135 пациенти само около 10% от лекуваните с inebilizumab получават поне един рецидив, в сравнение с приблизително 60% в плацебо групата за едногодишния период на проследяване. На 3 април 2025 г. американската FDA одобрява inebilizumab-cdon за лечение на IgG4-свързано заболяване при възрастни. Лекарството е разрешено и в Европейския съюз за възрастни пациенти с активно IgG4-RD. Това го превръща в първата специфично одобрена таргетна терапия за заболяването. Терапията не е подходяща автоматично за всеки пациент. Тъй като води до продължително потискане на B-клетките, преди започването ѝ трябва да бъдат оценени рискът от инфекции, имуноглобулините и определени хронични инфекции, включително хепатит B и туберкулоза.
IgG4-RD е заболяване, което изисква продължително наблюдение дори след постигане на ремисия.
Проследяването може да включва:
Не трябва да се разчита единствено на стойността на серумния IgG4. При някои пациенти IgG4 остава повишен въпреки добрата клинична ремисия. При други може да настъпи активиране на заболяването без драматично покачване на стойността. Затова активността се оценява чрез комбинация от симптоми, лабораторни показатели и образни находки.
Една от основните особености на IgG4-RD е склонността му към повторно активиране. В различните проучвания рецидивите след лечение с кортикостероиди се наблюдават при приблизително 30–50% или повече от пациентите, в зависимост от органното засягане, използваната терапия и продължителността на проследяване. По-висок риск може да съществува при пациенти с:
Това е причината при част от пациентите да се обсъжда продължителна поддържаща терапия.
При ранно разпознаване и адекватно лечение прогнозата при IgG4-свързаното заболяване в много случаи е добра. Едно от най-характерните качества на заболяването е бързият отговор на противовъзпалителното и B-клетъчно насоченото лечение. В ранната активна фаза значителна част от увреждането се дължи на възпаление и може да бъде обратима. Проблемът възниква, когато заболяването остане недиагностицирано продължително време. Постепенно възпалителната тъкан може да бъде заместена от плътна фиброза. В този момент дори успешно потискане на имунната активност не винаги може да възстанови загубената функция на органа.
Възможните трайни последствия включват:
Следователно прогнозата зависи не само от активността на заболяването, а и от това колко рано е поставена диагнозата и колко фиброза вече е настъпила.
По-правилно е да се говори за ремисия, отколкото за окончателно излекуване. При някои пациенти след терапия заболяването остава неактивно с години и може никога повече да не създаде значим проблем. При други протича хронично, с периоди на ремисия и последващи рецидиви. Съвременните B-клетъчно насочени терапии значително увеличават възможностите за дългосрочно контролиране на заболяването, особено при пациенти с чести рецидиви или необходимост от многократни курсове кортикостероиди.
Диагнозата може да бъде обсъдена при необяснима комбинация от няколко находки, например:
Нито един от тези признаци самостоятелно не доказва заболяването.
IgG4-свързаното заболяване е рядко системно имунно-медиирано заболяване, което причинява възпаление и фиброза в един или множество органи. То може да засегне панкреаса, жлъчните пътища, слюнчените и слъзните жлези, бъбреците, белите дробове, ретроперитонеума, аортата, очната орбита, хипофизата и много други структури. Една от най-големите диагностични трудности е способността му да наподобява злокачествени, инфекциозни и други автоимунни заболявания. Поради това повишеният серумен IgG4 никога не трябва да бъде използван като единствен критерий за диагнозата. Най-надеждният подход комбинира клиничната картина, лабораторните показатели, образните изследвания и, когато е възможно, характерните хистологични промени. Лечението традиционно се основава на глюкокортикоиди, които обикновено водят до бързо потискане на възпалението. При рецидивиращо или високорисково заболяване важна роля имат B-клетъчно насочените терапии като ритуксимаб. Одобряването на anti-CD19 антитялото inebilizumab за IgG4-RD през 2025 г. представлява важна нова стъпка към по-специфично и дългосрочно лечение на това заболяване. Навременното поставяне на диагнозата е особено важно, защото активното възпаление често може да бъде обратимо, докато вече развитата напреднала фиброза може да остави трайно органно увреждане. Именно ранното разпознаване, правилната диференциална диагноза и продължителното проследяване са ключът към добрата дългосрочна прогноза.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
