Обща информация
Инсулинът (от латинското insula, „остров“) е пептиден хормон, произвеждан от бета клетките на Лангерхарсовите острови на панкреаса. Той е основният анаболен хормон в организма. Инсулинът регулира метаболизма на въглехидратите, мазнините и протеините, като стимулира усвояването на глюкоза от кръвта в клетките на черния дроб, мастната тъкан и скелетните мускули. В тези тъкани усвоената глюкоза се преобразува или в гликоген чрез гликогенеза, или в мазнини (триглицериди) чрез липогенеза, като в черния дроб глюкозата се преобразува и в двете форми. Производството на глюкоза от черния дроб е силно потиснато при висока концентрация на инсулина в кръвта. Инсулинът в кръвообращението също влияе върху протеиновия синтез в много от тъканите. Следователно, инсулинът е анаболен хормон, който стимулира превръщането на малки молекули в кръвта в големи молекули в клетките. Ниските нива на инсулин в кръвта имат обратния ефект, като стимулират широкото разграждане (катаболизъм), особено на резервните мазнини в организма.
Структура
Инсулинът е първият пептиден хормон, чиято структура е разкрита, и въпреки първоначалното очакване, че хормоните ще представляват малки химични молекули, той се оказва сравнително голям. Мономерът (единичната белтъчна молекула) на човешкия инсулин се състои от 51 аминокиселини и има молекулна маса около 5808 Da. Инсулинът е изграден от две пептидни вериги – т.нар. A-верига и B-верига, които общо формират димер. A-веригата се състои от 21 аминокиселинни остатъка, а B-веригата – от 30. Между двете вериги има два дисулфидни моста – между A7 и B7 и между A20 и B19. Освен това, в самата A-верига (вътреверижен дисулфиден мост) има още една S–S връзка между Cys при позициите A6 и A11. Аминокиселинният състав на инсулина е силно консервиран в хода на еволюцията и при различните видове се отличава съвсем слабо. Така например говеждият инсулин се различава от човешкия само по три аминокиселини, а свинският – по една. Дори инсулинът при някои видове риби е достатъчно близък до човешкия, за да бъде ефективен при лечение на хора. Инсулинът при някои безгръбначни също е учудващо сходен и проявява подобни физиологични ефекти, което подчертава колко малко се е променил през еволюцията. За разлика от това, C-пептидът (част от проинсулина) показва много по-големи различия между видовете и има вторична роля като хормон. В организма инсулинът се синтезира и съхранява основно в хексамерна форма (шест молекули, обединени заедно), чиято молекулно тегло е около 36 000 Da. Този хексамер е съставен от три двойки (димерни единици), подредени симетрично. Ключов елемент в хексамерната структура е наличието на цинкови йони, които са разположени по оста на симетрия и заобиколени от три водни молекули и три хистидинови остатъка на позиция B10. Хексамерът е неактивна форма, която обаче притежава дългосрочна стабилност. Това позволява инсулинът да се съхранява в готов вид, без да се разрушава. Активната форма на хормона е мономерът. При необходимост хексамерът бързо се дисоциира до мономери, които взаимодействат с инсулиновите рецептори в клетките-мишени.
Синтеза
Синтезът на инсулин започва с образуването на неактивна прекурсорна форма, наречена „препроинсулин“ – белтък от 110 аминокиселини, който се синтезира в гранулирания ендоплазмен ретикулум (RER). Там сигналният пептид на препроинсулина се отстранява от ензима сигнална пептидаза и се образува „проинсулин“.
В процеса на полимеризиране на проинсулина в гранулирания ендоплазмен ретикулум, се формират три дисулфидни връзки, които „свързват“ двата края на молекулата, наречени А-верига и В-верига. След това проинсулинът преминава през комплекса на Голджи и се пакетира в специализирани секреторни гранули. В тези гранули ензимите пропротеин конвертазата 1/3 и пропротеин конвертаза 2 отстраняват централната част на проинсулина, известна като С-пептид. Накрая карбокси пептидаза Е премахва по две двойки аминокиселини от краищата на останалите вериги, в резултат на което се получава активният инсулин – А- и В-веригите, свързани вече чрез две дисулфидни връзки.
Така зрелият инсулин остава съхраняван в готови за секреция гранули, докато различни метаболитни сигнали (напр. повишени нива на левцин, аргинин, глюкоза и маноза) и стимулация от вагусовия нерв не доведат до екзоцитоза и освобождаване на хормона в кръвообращението.
Освен в панкреаса, инсулинът и свързани с него белтъци са установени и в мозъка, като по-ниските им нива са свързвани с болестта на Алцхаймер. Освобождаването на инсулин се стимулира и чрез активиране на бета-2 адренергичните рецептори, но се потиска при активиране на алфа-1 адренергичните рецептори. По време на стрес кортизолът, глюкагонът и растежният хормон (growth hormone) се противопоставят на действието на инсулина. Също така инсулинът потиска отделянето на мастни киселини от мастната тъкан чрез инхибиране на хормон-чувствителната липаза.
Функции
Секрецията на инсулин се осъществява в две основни фази – бърза (първа) и забавена (втора), всяка от които има специфични характеристики и значение за поддържането на нормални нива на кръвната захар.
- Двуфазна секреция на инсулин
Първа фаза
- Бърза реакция (около 10 минути): При рязко повишаване на кръвната захар, бета клетките бързо освобождават предварително синтезирани инсулинови везикули. Тези везикули принадлежат към т.нар. „леснодостъпен резервоар“, който представлява едва 0.3–0.7% от всички инсулинови гранули.
- Механизъм на освобождаване: При навлизане на глюкоза в бета клетката през транспортери (GLUT 2 при човека), тя се фосфорилира до глюкозо-6-фосфат (G-6-P) от ензима глюкокиназа. Когато вътреклетъчното съотношение АТФ:АДФ се повиши (поради усилено производство на АТФ при разграждане на глюкозата в митохондриите), АТФ-чувствителните калиеви канали (SUR1/Kir6.2) се затварят. Това води до натрупване на калиеви йони, деполяризация на клетъчната мембрана и отваряне на потенциал-зависими калциеви канали. Увеличеният приток на калциеви йони в клетката предизвиква екзоцитоза на вече образуваните инсулинови везикули и бързо покачване на инсулина в кръвта.
Втора фаза
- Продължителна и по-бавна (пик между 2 и 3 часа): След изчерпване на бързо достъпните гранули, бета клетките започват да освобождават новообразувани и допълнително подготвени везикули. Тази фаза е свързана с т.нар. „резервен резервоар“.
- Значение: Скоростта на освобождаване във втората фаза (около 6 гранули/мин) е по-ниска от тази в първата фаза (18 гранули/мин). Този по-бавен, но продължителен поток на инсулин помага да се поддържат стабилни нива на хормона при продължително присъствие на високи концентрации на глюкоза.
- Механизми на стимулиране и инхибиране
Стимулиращи фактори
- Глюкоза: Основният стимул за секретиране на инсулин. При повишени нива в кръвта, глюкозата влиза в бета клетките и задвижва описания механизъм.
- Аминокиселини: Аргинин и левцин стимулират секрецията на инсулин.
- Хормони и невромедиатори: Парасимпатиковата стимулация с ацетилхолин (чрез фосфолипаза C пътя), холецистокинин и стомашно-чревните инкретини (GLP-1 и GIP) също засилват освобождаването на инсулин.
- Сулфонилурейни препарати: Те затварят АТФ-зависимите калиеви канали, подобно на ефекта от повишаване на вътреклетъчния АТФ, и така насърчават екзоцитозата на инсулин.
Инхибиращи фактори
- Норепинефрин (норадреналин): Освобождаван по време на стрес, той потиска секрецията на инсулин за да се повиши кръвната захар.
- Симпатикова инервация: Влияе чрез адренергични рецептори. Инсулинът се потиска главно от α2-адренергичните рецептори, докато β2-рецепторите имат стимулиращ ефект. Доминирането на α2-рецепторите води до нетен инхибиторен ефект.
- Роля на инсулина в регулацията на кръвната захар
- Нормализиране на глюкозата: Когато кръвната захар се върне към физиологичните граници, секрецията на инсулин се забавя или спира.
- Защита от хипогликемия: Ако кръвната захар падне под нормалните нива, хипергликемичните хормони (като глюкагон от алфа клетките) се активират и стимулират освобождаването на глюкоза от черния дроб (чрез разграждане на гликоген и глюконеогенеза).
- Значение на първа фаза на инсулинова секреция за метаболитното здраве
- Ранен индикатор за диабет тип 2: Намалената първа фаза на секреция често е най-ранният откриваем дефект на бета клетките и може да предскаже началото на диабет тип 2.
- Тест за глюкозен толеранс: При хора с нарушена първа фаза на секреция, кръвната захар остава значително висока около 30 минути след перорален прием на глюкоза (75 или 100 g). Спадът ѝ става по-бавен, като след 2 часа стойностите все още могат да надвишават 120 mg/100 mL. При здрав човек кръвната захар се нормализира или леко се „прекоригира“ до края на теста.
Физиологични ефекти на инсулина
- Механизъм на сигнализация и GLUT-4 транслокация
При високи нива на глюкоза в кръвта, инсулинът се свързва със специфичните инсулинови рецептори на целевите клетки (мускулни, мастни и в по-малка степен други тъкани). Това активира верига от вътреклетъчни сигнали, което води до активиране на глюкозния транспортер GLUT-4. Това дови до повишено навлизане на глюкоза в клетките. След активирането на GLUT-4, глюкозата може да постъпва по-лесно в клетките, като по този начин кръвната захар се понижава.
- Общи ефекти върху метаболизма
- Повишено клетъчно усвояване на хранителни вещества
Най-силно изразен ефект се наблюдава при мускулната и мастната тъкан, които съставляват около две трети от клетките в тялото. Инсулинът стимулира също и усвояването на аминокиселини, което подпомага белтъчния синтез и клетъчния растеж.
- Регулация на ензимната активност.
Инсулинът модулира дейността на редица ензими, свързани с въглехидратния, мастния и белтъчния метаболизъм, като ги активира или инхибира.
- Повишен синтез на ДНК и белтъци.
Посредством контрол върху усвояването на аминокиселини и модулация на синтетични пътища, инсулинът съдейства за растежа и деленето на клетките.
- Преки и косвени действия върху клетките
- Въглехидратен метаболизъм
- Увеличен транспорт на глюкоза в клетките
Инсулинът намалява концентрацията на глюкоза в кръвта, като стимулира навлизането ѝ в мускулната и мастната тъкан (чрез GLUT-4).
- Стимулиране на гликогенезата
При високи нива на глюкоза инсулинът активира ензимите, отговорни за синтеза на гликоген (като гликоген синтаза и фосфофруктокиназа). Също така потиска ензими като глюкозо-6-фосфатаза, които способстват за освобождаването на глюкоза от клетката.
- Намаляване на глюконеогенезата и гликогенолизата
В черния дроб инсулинът ограничава производството на глюкоза от невъглехидратни източници (глюконеогенеза) и разграждането на гликоген (гликогенолиза).
- Мастен метаболизъм
- Повишен синтез на триглицериди
Инсулинът кара мастните клетки (адипоцити) да поемат повече глюкоза, която след това се преобразува в триглицериди (мазнини).
- Увеличена естерификация на мастни киселини
Улеснява образуването на триглицериди от свободни мастни киселини и глицерол.
- Намалена липолиза
При високи нива на инсулин се потиска разграждането на мастните резерви до свободни мастни киселини и глицерол.
- Белтъчен метаболизъм
- Намалена протеолиза
Инсулинът намалява разграждането на белтъци (протеолиза), като по този начин подпомага анаболните процеси.
- Повишен прием на аминокиселини
Клетките усвояват по-лесно аминокиселини от кръвта, което подпомага синтеза на нови белтъци.
- Други ключови ефекти
След хранене (постпрандиално) високите нива на инсулин инхибират механизма на автофагия, при който се разграждат стари или увредени клетъчни органели.
- Регулация на съдовия тонус
Инсулинът отпуска гладката мускулатура на стените на артериите, особено микроартериите, увеличавайки кръвотока. При по-ниски нива на инсулин тези мускули се свиват, което намалява перфузията.
- Повишена стомашна киселинност
Има данни, че инсулинът стимулира париеталните клетки в стомаха да отделят повече солна киселина.
Инсулинът повишава преноса на калиеви йони (K+) в клетките, като по този начин понижава плазменото ниво на калий. Механизмът включва засилена активност на Na^+/K^+-АТФ-азата в мускулните клетки.
- Намалено отделяне на натрий през бъбреците
При високи нива на инсулин се задържа повече натрий в организма.
- Регулация на метаболитните пътища в черния дроб
В хепатоцитите (чернодробните клетки) свързването на инсулин води до активиране на белтъчната фосфатаза 2А (PP2A), която дефосфорилира ключовия двуфункционален ензим фруктоза бисфосфатаза-1 (PFKB1). Така се активира неговата фосфофруктокиназа-2 (PFK-2) активност, повишава се образуването на фруктоза 2,6-бисфосфат, който усилва гликолизата и потиска глюконеогенезата. Крайният резултат е стимулиране на производството на малонил-КоА и производството на мазнини, а в същото време се потиска β-окислението на мастни киселини.
- Ефекти върху централната нервна система и други системи
- Подобряване на когнитивните функции
Инсулинът, след като проникне в мозъка, подпомага процесите на учене и памет, особено вербалната памет.
- Терморегулация и глюкорегулация
При интраназално прилагане, инсулинът подобрява терморегулацията и глюкорегулацията, като това подсказва, че централното действие на инсулина координира редица хомеостатични процеси.
- Влияние върху репродуктивните функции
Инсулинът стимулира отделянето на гонадотропин-освобождаващ хормон (GnRH) в хипоталамуса, което подпомага плодовитостта.
Разграждане на инсулина
Инсулинът, след като се свърже с рецептора и осъществи действието си, може отново да бъде освободен в извънклетъчната среда или да бъде разграден от клетките. Основните места за елиминиране на инсулина са черният дроб и бъбреците. Черният дроб разгражда по-голямата част от инсулина още при първото му преминаване (т.нар. first-pass ефект), а бъбреците отстраняват по-голямата част от инсулина, който циркулира в системното кръвообращение. Ензимът, който разгражда инсулина, е протеин-дисулфид редуктаза. Той разкъсва дисулфидните връзки между А и В веригите на инсулина. Обичайно разграждането включва ендоцитоза на инсулиново-рецепторния комплекс, последвана от действието на инсулин-разграждащ ензим. Изчислено е, че една ендогенно произведена (от бета-клетките) молекула инсулин се разгражда в рамките на приблизително един час след отделянето ѝ в кръвообращението, като времето на полуживот на хормона е около 4–6 минути.
Източници:
