Съдържание
Криоглобулинемията е рядко медицинско състояние, характеризиращо се с наличие на криоглобулини в кръвта. Криоглобулините представляват абнормни протеини, съставени основно от имуноглобулини, а понякога и от компоненти на комплемента, които имат свойството при температури под 37 °C да се агрегират, да образуват гелообразни комплекси и да стават неразтворими. В човешкия организъм тези криоглобулини могат да преципитират в малките и среднокалибрени кръвоносни съдове, което води до съдови оклузии и активиране на възпалителни реакции. В резултат на това се развиват различни клинични прояви, включително артралгии, кожни обриви и бъбречно засягане.
Криоглобулинемията е рядко заболяване, което се среща предимно при възрастни между 45 и 65 години, като честотата е по-висока при жените (съотношение приблизително 2:1). Най-честата форма е смесената криоглобулинемия (тип II и III), която представлява около 80–90% от всички случаи. В 70–90% от пациентите смесената криоглобулинемия е свързана с хронична инфекция с вируса на хепатит C. Криоглобулини могат да се открият при 40–60% от пациентите с хроничен хепатит C, но клинично изявен криоглобулинемичен васкулит се развива само при около 5–10% от тях. Заболяването може по-рядко да се асоциира и с автоимунни заболявания или лимфопролиферативни заболявания, а в малък процент от случаите остава идиопатично (около 10–15%).
Характеризира се с наличие на моноклонални криоглобулини, най-често моноклонален IgM, по-рядко IgG или IgA, както и техните κ или λ леки вериги. Този тип представлява около 10–15% от всички случаи и обикновено се асоциира с хематологични заболявания, като моноклонална гамапатия с неопределено значение (MGUS), мултиплен миелом, макроглобулинемия на Waldenström и хронична лимфоцитна левкемия.
Представлява смесена криоглобулинемия, при която се открива комбинация от моноклонален IgM (с активност на ревматоиден фактор) и поликлонален IgG, по-рядко IgA. Този тип е най-честият и обхваща около 50–60% от случаите. Най-често е свързан с хронични инфекции, особено с инфекция с вируса на хепатит C, но може да се наблюдава и при HIV инфекция, В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания и някои автоимунни заболявания.
Също представлява смесена криоглобулинемия и се характеризира с наличие на поликлонален IgM с активност на ревматоиден фактор и поликлонален IgG или IgA. Среща се в около 25–30% от случаите и най-често е свързана с автоимунни заболявания, като синдром на Sjögren, системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит, както и с хронични инфекции, включително инфекция с вируса на хепатит C. Тип II и тип III често се обединяват под термина смесена криоглобулинемия.
Патогенезата на криоглобулинемията се основава на образуването и отлагането на криоглобулини – патологични протеинови комплекси, които преципитират при температури под 37 °C и отново се разтварят при затопляне. Криоглобулините могат да бъдат съставени от моноклонални или поликлонални имуноглобулини (IgM, IgG или IgA), както и от κ или λ свободни леки вериги, често в комбинация с компоненти на комплементната система, особено C4. Конкретният състав на криоглобулините обикновено отразява основното заболяване, което стои в основата на криоглобулинемията.
При моноклоналните форми (тип I) криоглобулините са съставени от един тип моноклонален имуноглобулин. Моноклоналният IgM се среща най-често при макроглобулинемия на Waldenström и при нейните преканцерозни форми като IgM моноклонална гамопатия с неопределено значение. Моноклоналният IgG или по-рядко IgA, както и свободните κ или λ леки вериги, се наблюдават при мултиплен миелом и неговите прекурсорни състояния. По-рядко моноклоналната криоглобулинемия може да се асоциира и с други В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания, като неходжкинов лимфом, хронична лимфоцитна левкемия или болест на Castleman. Тези моноклонални протеини могат да се преципитират в кръвоносните съдове и да причинят съдова обструкция и тъканна исхемия.
При смесената криоглобулинемия (тип II и III) криоглобулините представляват комплекси от IgM и IgG (или IgA) заедно с компоненти на комплемента. В тези случаи IgM обикновено има активност на ревматоиден фактор, което означава, че се свързва с Fc-фрагмента на IgG антителата. Това води до образуване на имунни комплекси, които активират комплементната система и формират преципитати, съдържащи IgM, IgG и комплементни компоненти, особено C4. Тези комплекси се отлагат в стените на малките и среднокалибрени кръвоносни съдове, където предизвикват възпалителен процес и васкулит на малките съдове.
Смесената криоглобулинемия често е вторична на хронични инфекции, най-често инфекция с вируса на хепатит C, както и на HIV инфекция. Тя може да се срещне и при други инфекциозни заболявания, включително хепатит B, цитомегаловирусна инфекция, Epstein–Barr вирус, лаймска болест, сифилис, проказа, Q-треска, субакутен бактериален ендокардит, малария и други паразитни инфекции. Освен това смесените криоглобулини могат да се образуват при автоимунни заболявания, най-често синдром на Sjögren и системен лупус еритематозус, както и по-рядко при ревматоиден артрит и други системни заболявания на съединителната тъкан.
Отлагането на криоглобулинови имунни комплекси в съдовете води до активация на комплемента, увреждане на ендотела и възпаление на стените на кръвоносните съдове, което клинично се проявява като криоглобулинемичен васкулит. Съвременната антивирусна терапия значително е намалила честотата на криоглобулинемията, свързана с хепатит C, но при част от пациентите криоглобулините могат да персистират и след успешно лечение на инфекцията.
клиничната картина на криоглобулинемията е разнообразна и се дължи както на циркулацията на криоглобулини в кръвта, така и на подлежащите заболявания, като хематологични, инфекциозни или автоимунни процеси. Заболяването може да засегне практически всяка органна система. Симптомите често се провокират от излагане на студ, физическо натоварване или продължително стоене прав.
Те са най-характерната находка е палпируемата пурпура, известна като криоглобулинемична пурпура. Могат да се наблюдават още язви по кожата, некрози, гангрена на пръстите, livedo reticularis и акроцианоза. При тип I кожните прояви често се провокират от излагане на студ, докато при тип II и III по-често се появяват след физическо натоварване или продължително стоене. Намаленият кръвоток към крайниците може да доведе до феномен на Raynaud и исхемично увреждане на пръстите на ръцете и краката.
Неврологичните симптоми могат да възникнат вследствие на нарушено кръвоснабдяване или васкулит на периферните нерви. Възможни са главоболие, обърканост, загуба или намаление на слуха, периферна невропатия и атаксия. При смесените форми често се наблюдава болезнена периферна невропатия, понякога под формата на множествен мононеврит.
Бъбречните прояви включват протеинурия в нефротичен диапазон, хематурия, артериална хипертония и прогресивна бъбречна недостатъчност. Най-честата хистологична находка при тип II и III е мембранопролиферативен гломерулонефрит, свързан с отлагане на имуноглобулини и компоненти на комплемента в гломерулната базална мембрана.
Пациентите често съобщават за артралгии или артрит, както и обща слабост и умора. Ставните симптоми обикновено са мигриращи и неерозивни.
При тип II и III се развива криоглобулинемичен васкулит вследствие на отлагане на имунни комплекси и активация на комплемента. Класическата клинична триада на Meltzer включва палпируема пурпура, артралгии и обща слабост и се наблюдава при около една трета от пациентите.
Симптомите се дължат главно на хипервискозитет на кръвта и на съдова обструкция от преципитирали криоглобулини. Това може да доведе до главоболие, зрителни нарушения, обърканост, загуба на слух, периферна невропатия, както и до кожни прояви като пурпура, акроцианоза, язви и некроза. Възможни са също кръвоизливи от лигавиците, артралгии и бъбречно засягане.
Тези форми се характеризират с васкулит на малките съдове вследствие на отлагане на имунни комплекси. Най-чести са кожните лезии (палпируема пурпура, язви и некрози), периферната невропатия, гломерулонефритът и артралгиите. По-рядко могат да се наблюдават синдром на сухото око, феномен на Raynaud и други системни прояви.
Диагнозата на криоглобулинемията се поставя въз основа на комбинация от клинични прояви и лабораторни изследвания, които доказват наличието на криоглобулини в серума. Основният диагностичен тест е установяването на преципитация на протеини в серума при ниска температура, като след охлаждане на серума се образуват криоглобулинови преципитати, които се разтварят при затопляне. Лабораторните изследвания често показват хипергамаглобулинемия, а при тип I криоглобулинемия или при моноклоналния компонент на тип II се установява моноклонален пик при серумна протеинова електрофореза. При тип II и III обикновено се установява консумация на комплемента, особено понижени нива на C4 и CH50, както и положителен ревматоиден фактор, който е чувствителен маркер за смесена криоглобулинемия.
За уточняване на състава на криоглобулините се използват имуноелектрофореза и имунофиксация, които позволяват да се идентифицират и количествено определят IgG, IgM, IgA и κ или λ леки вериги. Допълнително се изследват нивата на компоненти на комплемента, ниво на ревматоиден фактор и серологични маркери за вируса на хепатит C, който често е свързан със заболяването.
При наличие на органно засягане могат да се извършат биопсии на кожа, бъбрек или други засегнати тъкани, които могат да покажат отлагане на имуноглобулини и компоненти на комплемента в стените на малките съдове и данни за криоглобулинемичен васкулит. При смесената криоглобулинемия (тип II и III) хистологично често се наблюдава лимфоцитен инфилтрат около малките съдове без изразена деструкция на съдовата стена.
В диагностичния процес е необходимо криоглобулинемията да се разграничи от други състояния с подобна клинична картина, като криофибриногенемия, измръзване и различни заболявания, свързани с интраваскуларна коагулация или емболизация. Поради честата връзка с други заболявания се провеждат допълнителни изследвания за установяване на хематологични, инфекциозни или автоимунни заболявания, които могат да бъдат причина за развитието на криоглобулинемия.
Всички пациенти с криоглобулинемия трябва да избягват излагане на студ, особено на ниски температури от хладилници, фризери и силна климатизация. Студът може да предизвика преципитация на криоглобулините и да доведе до влошаване на симптомите, включително исхемия на крайниците и съдови усложнения.
При пациенти с установени криоглобулини в серума, но без клинични прояви, е необходимо първо да се прецени дали състоянието е преходно, например след скорошна инфекция. Ако криоглобулинемията изчезне спонтанно след отзвучаване на инфекцията, не се налага специфично лечение. При пациенти без доказана причина се извършва допълнително изследване за подлежащи заболявания, включително хематологични неоплазии, инфекции (особено хепатит C) и автоимунни заболявания. При липса на установено заболяване се препоръчва редовно проследяване за поява на клинични прояви.
При животозастрашаващи усложнения се прилага плазмафереза или плазмообмен, които бързо намаляват нивата на циркулиращите криоглобулини. Това лечение се използва при тежък хипервискозитетен синдром, неврологични усложнения (инсулт, енцефалопатия), тежко бъбречно увреждане, белодробен кръвоизлив, както и при васкулит с тежко засягане на вътрешни органи. Паралелно се започва лечение на подлежащото заболяване и често се добавят кортикостероиди и имуносупресивни средства за овладяване на възпалителния процес.
Терапията е насочена основно към лечение на подлежащото хематологично заболяване, като макроглобулинемия на Waldenström, мултиплен миелом или други моноклонални гамопатии. Използват се различни химиотерапевтични режими, включително медикаменти като бортезомиб, които индуцират апоптоза в клетки, продуциращи моноклонални имуноглобулини. При някои пациенти се прилага ритуксимаб, насочен срещу CD20-позитивни В-лимфоцити. При необходимост може да се използва и плазмообмен. В определени случаи се използват също анти-CD38 антитела (даратумумаб, изатуксимаб) или имуномодулиращи лекарства като леналидомид и талидомид.
Терапията е насочена към лечението на подлежащото заболяване, което най-често е инфекция, автоимунно заболяване или лимфопролиферативен процес. При криоглобулинемия, свързана с хепатит C, най-ефективният подход е антивирусно лечение, често комбинирано с ритуксимаб при тежки или резистентни случаи. При други инфекции се използват съответните антивирусни, антибактериални или противогъбични медикаменти. Когато заболяването е свързано с автоимунни заболявания, лечението включва имуносупресивна терапия, обикновено комбинация от кортикостероиди с лекарства като циклофосфамид, азатиоприн, микофенолат мофетил или ритуксимаб.
Прогнозата при криоглобулинемията зависи в голяма степен от подлежащото заболяване, което е причина за образуването на криоглобулините, както и от степента на органното засягане. Наличието на криоглобулини в кръвта само по себе си не е свързано задължително с повишена смъртност, но прогнозата се влияе значително от съпътстващите заболявания, особено хематологични, инфекциозни или автоимунни процеси. При тип I криоглобулинемия често е налице подлежащо хематологично заболяване, което определя клиничния ход и прогнозата.
Дългосрочната преживяемост при пациенти с криоглобулинемия е приблизително 70% на 10 години след появата на симптомите и около 50% на 10 години след поставяне на диагнозата. Изходът от заболяването зависи основно от тежестта на съпътстващите заболявания и от ефективността на провежданото лечение. В последните години използването на ритуксимаб (анти-CD20 моноклонално антитяло) показва добри терапевтични резултати и подобрява прогнозата при много пациенти.
Криоглобулинемичният васкулит, свързан с инфекция с вируса на хепатит C, е сериозно състояние със смъртност около 25% за 5 години. Прогнозата при тези пациенти се определя не само от степента на чернодробно увреждане, но и от засягането на бъбреците, централната нервна система, сърцето и гастроинтестиналния тракт, тъй като васкулитът може да доведе до тежки усложнения в тези органи. Особено неблагоприятен прогностичен фактор е развитието на бъбречна недостатъчност, която се наблюдава по-често при криоглобулинемия, свързана с хепатит C.
Бъбречното засягане е едно от най-честите усложнения на криоглобулинемията и се среща при повече от 50% от пациентите, особено при тези с инфекция с вируса на хепатит C. Обикновено се развива 3–5 години след появата на пурпурата и най-често се проявява като мембранопролиферативен гломерулонефрит. Клинично може да доведе до протеинурия, хематурия, артериална хипертония и прогресивна бъбречна недостатъчност. Бъбречната недостатъчност е сериозно усложнение и значително влошава прогнозата.
При част от пациентите може да се развие лимфопролиферативно заболяване, най-често неходжкинов лимфом, особено при хронична инфекция с хепатит C. В някои случаи индолентните форми на лимфом могат да се повлияят от антивирусно лечение, насочено към хепатит C.
Вследствие на криоглобулинемичния васкулит могат да се развият исхемични увреждания на тъкани и органи, включително кожни некрози, язви, гангрена на крайниците и увреждане на вътрешни органи. Тези усложнения могат да доведат до значително функционално увреждане.
Хроничният васкулит може да доведе до периферна невропатия, често под формата на болезнен множествен мононеврит. При по-тежки случаи може да се наблюдава и засягане на централната нервна система.
Криоглобулините могат да повлияят някои лабораторни изследвания. Например те могат да се свързват с антителата, използвани в тропониновите тестове, което може да доведе до фалшиво повишени стойности на тропонин и погрешна интерпретация на резултатите.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
