Съдържание
Лекарствено индуцираният лупус представлява придобит автоимунен синдром, който се развива след прием на определени медикаменти и наподобява по клинична картина Системния лупус еритематозус. Състоянието се характеризира с поява на автоантитела и възпалителни прояви като ставни болки, мускулни болки, температура, умора, кожни обриви и понякога възпаление на серозните обвивки, например плеврит или перикардит. За разлика от класическия системен лупус, при лекарствено индуцирания лупус тежкото засягане на бъбреците, централната нервна система и други жизненоважни органи е значително по-рядко. Най-важната особеност на заболяването е връзката му с прием на конкретно лекарство и подобряването на симптомите след неговото спиране. Лекарствено индуцираният лупус не е алергия в обичайния смисъл на думата. Той е имунологично обусловено състояние, при което медикаментът или неговите метаболити променят нормалната регулация на имунната система. В резултат организмът започва да образува автоантитела срещу собствени клетъчни структури. Това може да доведе до възпалителни симптоми, сходни с тези при лупус, но в повечето случаи процесът е обратим при навременно разпознаване и прекратяване на причиняващия медикамент. Важно е да се подчертае, че наличието на положителни антинуклеарни антитела по време на лечение с даден медикамент не означава задължително заболяване. Някои лекарства, особено биологичните средства като анти-TNF терапиите, могат да доведат до поява на автоантитела без пациентът да развие клиничен лупус. Диагнозата се поставя не само въз основа на лабораторни резултати, а чрез съчетание на клинични прояви, медикаментозна анамнеза, имунологични изследвания и проследяване на ефекта след спиране на подозираното лекарство.
Лекарствено индуцираният лупус е сравнително рядко, но клинично важно състояние. Счита се, че той може да представлява до около една десета от новодиагностицираните лупус-подобни случаи годишно. Честотата зависи от използваните медикаменти, продължителността на приема, дозата, индивидуалните генетични особености на пациента и степента на клинична подозрителност. Тъй като проявите често са неспецифични — например умора, ставни болки, лека температура или мускулен дискомфорт — част от случаите могат да останат неразпознати или да бъдат объркани с инфекция, ревматично заболяване, нежелана лекарствена реакция или обостряне на основното заболяване. Класически лекарствено индуцираният лупус се описва по-често при пациенти в по-напреднала възраст в сравнение с идиопатичния системен лупус, тъй като много от свързаните медикаменти се използват за лечение на хронични заболявания като артериална хипертония, сърдечни аритмии, туберкулоза, автоимунни заболявания или възпалителни кожни състояния. За разлика от системния лупус, който е значително по-чест при жени в млада и средна възраст, лекарствено индуцираният лупус има относително по-висок дял на засегнати мъже, макар че жените също боледуват по-често в много серии от случаи. Епидемиологичният профил се променя през последните години. В миналото основните медикаменти, свързани с това състояние, са били прокаинамид и хидралазин. Днес, с по-широкото навлизане на биологични лекарства, таргетни терапии и имунотерапии в онкологията, спектърът на причинителите е по-широк. Все по-често се описват случаи, свързани с анти-TNF средства, интерферони, инхибитори на имунните контролни точки, някои антибиотици, антиепилептични лекарства, антитиреоидни препарати и медикаменти, използвани в гастроентерологията и дерматологията.
Най-добре установените медикаменти, свързани с лекарствено индуциран лупус, са прокаинамид и хидралазин. Прокаинамидът е антиаритмично средство, което в миналото е било една от най-честите причини за лекарствено индуциран лупус при продължителна употреба. Хидралазинът е антихипертензивен медикамент, който също има ясно доказана връзка със заболяването, особено при по-високи дози и по-продължителен прием. Рискът при тези медикаменти е свързан не само с вида на лекарството, но и с кумулативната доза, продължителността на терапията и индивидуалната предразположеност на пациента.
Сред медикаментите, свързани с лекарствено индуциран лупус, се включват изониазид, рифампицин и миноциклин. Миноциклинът е особено характерен пример, тъй като се използва при акне и може да причини лупус-подобен синдром при по-млади пациенти, най-често с прояви като температура, ставни болки, артрит, обриви и понякога чернодробни отклонения. При миноциклин-индуциран лупус антителният профил може да се различава от класическия лекарствено индуциран лупус, като понякога се наблюдават ANA, anti-dsDNA и p-ANCA антитела.
Фенитоин, карбамазепин, етосуксимид, хлорпромазин, метилдопа, пенициламин и някои други средства също са описани като възможни причинители. При тези лекарства рискът е по-нисък в сравнение с прокаинамид и хидралазин, но клиничната връзка е добре позната. В практиката е важно лекарят да мисли за лекарствено индуциран лупус при пациент с нови системни или кожни прояви, особено ако те са се появили след започване на нова терапия или след дългосрочен прием на известен рисков медикамент.
Пропилтиоурацил, метимазол и други антитиреоидни средства могат да бъдат свързани с автоимунни лекарствени реакции, включително лупус-подобни прояви и ANCA-асоцииран васкулит. Това е особено важно, защото при част от пациентите клиничната картина може да включва по-сериозно засягане на бъбреците или белите дробове, което не е типично за класическия лек лекарствено индуциран лупус. В такива случаи е необходима прецизна диференциална диагноза между лекарствено индуциран лупус, лекарствено индуциран васкулит и идиопатично системно автоимунно заболяване.
Анти-TNF средствата като инфликсимаб, адалимумаб, етанерцепт, голимумаб и цертолизумаб могат да индуцират образуване на антинуклеарни антитела и anti-dsDNA антитела. При повечето пациенти това остава само лабораторна находка и не води до клинично заболяване. В малка част от случаите обаче може да се развие анти-TNF-индуциран лупус, който обикновено протича с кожни прояви, ставни оплаквания, серозит и общи симптоми. Този тип лекарствено индуциран лупус може да се различава от класическия по това, че anti-dsDNA антителата са по-чести, а антихистоновите антитела може да липсват.
Съвременните онкологични имунотерапии, включително PD-1, PD-L1 и CTLA-4 инхибитори, могат да доведат до автоимунни нежелани реакции. В редки случаи тези реакции могат да наподобяват кожен или системен лупус. Механизмът е различен от класическите лекарствени реакции, защото тези терапии целенасочено активират имунната система срещу туморните клетки, но при определени пациенти могат да нарушат имунната толерантност и да предизвикат автоимунитет.
Някои лекарства по-често причиняват кожни лупус-подобни прояви, особено подостър кожен лупус. Сред тях се обсъждат инхибитори на протонната помпа, някои антихипертензивни медикаменти, противогъбични средства, химиотерапевтици, биологични лекарства и други. При този вариант обривите често са фоточувствителни, разположени по изложените на слънце зони, с пръстеновидна или псориазиформена форма, и често се асоциират с anti-Ro/SSA антитела.
Не всеки пациент, който приема рисков медикамент, развива лекарствено индуциран лупус. Роля имат генетични особености, скоростта на метаболизиране на лекарствата, имуногенетични фактори, пол, възраст, доза, продължителност на терапията и вероятно съпътстващи имунологични предразположения. При някои лекарства, например хидралазин и прокаинамид, бавното ацетилиране се свързва с по-висок риск, защото медикаментът или неговите метаболити могат да се задържат по-дълго в организма.
Патогенезата на лекарствено индуцирания лупус е сложна и не е напълно изяснена. Заболяването се развива в резултат на взаимодействие между медикамента, неговия метаболизъм и имунната система на предразположения пациент. Основната идея е, че лекарството или негови реактивни метаболити променят начина, по който имунната система разпознава собствените тъкани. Това може да доведе до загуба на имунна толерантност и образуване на автоантитела.
Някои медикаменти се разграждат в организма до активни или реактивни метаболити. При пациенти с по-бавен метаболизъм, например бавни ацетилатори, тези вещества могат да се натрупват и да взаимодействат по-продължително с имунните клетки. Това увеличава вероятността от абнормна имунна активация. Този механизъм е особено важен при класически медикаменти като хидралазин и прокаинамид.
Някои лекарства могат да се свързват с белтъци или други структури в организма и да ги направят „чужди“ за имунната система. Така нормални клетъчни компоненти започват да се възприемат като антигени. В резултат се активират В-лимфоцити и Т-лимфоцити, които участват в образуването на автоантитела и възпалителна реакция.
Един от обсъжданите механизми е промяна в ДНК метилирането и регулацията на генната експресия в имунните клетки. Когато нормалната епигенетична регулация се наруши, Т-клетките могат да станат по-автореактивни и да подпомогнат продукцията на автоантитела. Подобни механизми се обсъждат и при идиопатичния системен лупус, но при лекарствено индуцирания лупус те се задействат или усилват от медикаментозно въздействие.
Някои лекарства могат да предизвикат оксидативен стрес, образуване на реактивни кислородни видове и увреждане на клетъчни структури. При това се освобождават ядрени антигени, които могат да стимулират имунната система. Тези ядрени структури са основна мишена на антинуклеарните антитела, характерни за лупус-подобните състояния.
В последните години се обсъжда участието на неутрофилните извънклетъчни капани, известни като NETs. При нарушено образуване или разграждане на тези структури могат да се представят ядрени антигени на имунната система и да се стимулира автоимунен отговор. Това е потенциален мост между лекарственото въздействие, вродения имунитет и продукцията на автоантитела.
При анти-TNF средствата и инхибиторите на имунните контролни точки механизмът може да бъде различен от този при класическите малки молекули. Тези терапии променят ключови пътища на имунната регулация. Анти-TNF медикаментите могат да доведат до промяна в баланса между различни възпалителни и регулаторни механизми и да стимулират образуване на автоантитела. Инхибиторите на PD-1, PD-L1 и CTLA-4 премахват част от естествените „спирачки“ на имунната система, което е полезно срещу тумори, но при някои пациенти може да отключи автоимунни прояви.
Въпреки че лекарствено индуцираният лупус наподобява системния лупус, при него често липсва типичният профил на тежка имунокомплексна болест с изразено бъбречно или неврологично засягане. При класическия лекарствено индуциран лупус anti-dsDNA антителата обикновено отсъстват или са по-рядко срещани, комплементът често е нормален, а възпалителният процес е по-ограничен. Това обяснява защо повечето случаи протичат по-леко и се подобряват след спиране на медикамента.
Най-честите прояви са неспецифични и могат да наподобяват инфекция, хронична умора или друго ревматично заболяване. Пациентите могат да съобщават за отпадналост, лесна уморяемост, субфебрилитет или температура, намален апетит, отслабване на тегло, общо неразположение и усещане за „възпаление“ в организма. Тези симптоми често се развиват постепенно и могат да се появят седмици, месеци или дори години след започване на причиняващия медикамент.
Артралгията, тоест болката в ставите, е една от най-честите прояви на лекарствено индуцирания лупус. Може да има и артрит с болезненост, оток и сутрешна скованост. Най-често се засягат малките стави на ръцете, китките, коленете, глезените и други периферни стави. Мускулните болки също са чести и могат да бъдат съпроводени от обща слабост, но тежък миозит не е типичен. При някои пациенти ставните оплаквания са водещата причина за търсене на ревматологична консултация.
Серозитът представлява възпаление на серозните обвивки, най-често плеврата и перикарда. Плевритът може да се прояви с болка в гърдите, която се усилва при дълбоко вдишване, кашлица или движение. Перикардитът може да предизвика гръдна болка, понякога подобряваща се при навеждане напред, задух или дискомфорт. При лекарствено индуциран лупус серозитът е важен клиничен белег, но тежки перикардни изливи и животозастрашаващи прояви са редки.
Кожните прояви могат да включват фоточувствителност, зачервени петна, макуло-папулозни обриви, уртикароподобни промени или обриви, наподобяващи подостър кожен лупус. При лекарствено индуциран подостър кожен лупус обривите често са разположени по изложените на слънце области — лице, шия, деколте, рамене, горни крайници. Те могат да бъдат пръстеновидни, лющещи се или псориазиформени. За разлика от класическия системен лупус, дискоидните лезии, цикатрициалната алопеция и лигавичните язви са по-редки.
При част от пациентите може да се установят леки отклонения в кръвната картина, като анемия, левкопения или тромбоцитопения, но тежките хематологични нарушения са по-типични за идиопатичния системен лупус, отколкото за лекарствено индуцирания. Хемолитична анемия е описана при някои медикаменти, но не е обичайна проява.
Класическият лекарствено индуциран лупус рядко води до лупусен нефрит. Ако пациентът има значима протеинурия, активен уринен седимент, хематурия, цилиндри, бързо влошаване на бъбречната функция или нисък комплемент, трябва да се мисли за идиопатичен системен лупус, лекарствено индуциран ANCA-асоцииран васкулит или друго бъбречно заболяване. Изключение правят някои медикаменти като хидралазин, пропилтиоурацил и миноциклин, при които може да има припокриване с ANCA-асоцииран васкулит и по-тежко бъбречно засягане.
Засягането на централната нервна система е нетипично за лекарствено индуциран лупус. Ако пациентът има гърчове, психоза, тежки когнитивни нарушения, инсултоподобни симптоми или други сериозни неврологични прояви, трябва да се търси друга причина, включително идиопатичен системен лупус, инфекция, съдово заболяване, медикаментозна токсичност или метаболитни нарушения.
Хидралазин-индуцираният лупус може да протича със ставни болки, температура, кожен обрив, серозит и понякога васкулитни прояви. Прокаинамид-индуцираният лупус често се свързва със серозит и общи симптоми. Миноциклин-индуцираният лупус може да засегне по-млади пациенти, често жени, лекувани за акне, и да се прояви с температура, артралгии, артрит, обрив, чернодробни ензимни отклонения и понякога васкулитни прояви. Анти-TNF-индуцираният лупус обикновено се изявява с кожни, ставни и серозни прояви, като тежко органно засягане е рядко, но възможно.
Най-важната стъпка в диагностиката е внимателният преглед на всички приемани лекарства. Това включва не само текущите медикаменти, но и започнати през последните месеци или години терапии, биологични лекарства, онкологични имунотерапии, антибиотици, лекарства за щитовидна жлеза, антихипертензивни средства, антиаритмици, антиепилептични препарати, добавки и билкови продукти. Лекарят трябва да установи дали симптомите са започнали след въвеждане на нов медикамент или след продължителен прием на известен рисков препарат.
Симптомите обикновено се появяват след седмици или месеци лечение, но при някои лекарства могат да възникнат след повече от една година. Затова липсата на съвсем скорошно започване на медикамента не изключва диагнозата. Важен диагностичен белег е подобрението след спиране на причиняващото лекарство. Обикновено клиничното подобрение настъпва в рамките на седмици до месеци, докато автоантителата могат да останат положителни дълго време.
Оценяват се общите симптоми, ставните и мускулните оплаквания, кожните прояви, наличие на гръдна болка, задух, данни за плеврит или перикардит, температура, загуба на тегло и други системни признаци. Едновременно с това се търсят признаци, които не са типични за лекарствено индуциран лупус и насочват към друго заболяване — например тежка бъбречна ангажираност, неврологична симптоматика, тежка цитопения, изразено нисък комплемент или персистиращи симптоми въпреки спиране на медикамента.
Обичайно се назначават пълна кръвна картина, СУЕ, CRP, чернодробни ензими, креатинин, урея, електролити, общо изследване на урина, седимент, съотношение белтък/креатинин в урина или 24-часова протеинурия при нужда. Тези изследвания имат за цел да оценят възпалителната активност, да открият евентуални хематологични нарушения и най-вече да изключат бъбречно засягане, което би променило диагностичния и терапевтичния подход.
Антинуклеарните антитела обикновено са положителни при лекарствено индуциран лупус. Често се наблюдава хомогенен тип на флуоресценция, макар че това не е абсолютно правило. Антихистоновите антитела са характерни за класическия лекарствено индуциран лупус, особено при хидралазин, прокаинамид, хинидин и хлорпромазин. Те обаче не са напълно специфични, защото могат да се открият и при част от пациентите с идиопатичен системен лупус.
Anti-dsDNA антителата обикновено липсват при класически лекарствено индуциран лупус, но могат да се появят при анти-TNF-индуциран лупус или при някои други медикаментозни форми. Anti-Sm антителата са по-характерни за идиопатичен системен лупус и рядко са положителни при лекарствено индуциран лупус. Anti-Ro/SSA антителата са важни при лекарствено индуциран подостър кожен лупус, където често се установяват и могат да подпомогнат диагнозата.
Нивата на C3 и C4 често са нормални при класически лекарствено индуциран лупус. Нисък комплемент, особено в съчетание с anti-dsDNA антитела, активен уринен седимент или тежки системни прояви, трябва да насочи към идиопатичен системен лупус или към по-тежко автоимунно припокриване. Въпреки това комплементът трябва да се интерпретира в контекста на цялата клинична картина.
ANCA, особено p-ANCA/MPO-ANCA, трябва да се изследват при съмнение за лекарствено индуциран васкулит, особено при пациенти, приемащи хидралазин, пропилтиоурацил, метимазол или миноциклин. Това е важно при наличие на бъбречни отклонения, белодробни инфилтрати, хемоптиза, пурпура, мононеврит или други васкулитни прояви. В тези случаи клиничната ситуация може да бъде по-сериозна от класически лекарствено индуциран лупус.
При гръдна болка или съмнение за серозит могат да се използват рентгенография на бял дроб, ехокардиография, електрокардиограма, ехография на плеврални пространства или други изследвания според симптомите. При кожни прояви може да се извърши дерматологична оценка и кожна биопсия. Хистологичните промени могат да подкрепят диагнозата лупус, но обикновено не могат надеждно да разграничат лекарствено индуциран от идиопатичен кожен лупус.
Най-важно е разграничаването от идиопатичен системен лупус. В полза на идиопатичен лупус говорят тежък нефрит, неврологично засягане, високи титри anti-dsDNA, anti-Sm антитела, нисък комплемент, тежки цитопении, персистиращи симптоми след спиране на медикамента и липса на убедителна времева връзка с лекарствена експозиция. Трябва да се изключат също инфекции, злокачествени заболявания, други системни автоимунни болести, лекарствени екзантеми, дерматомиозит, фотодерматози и лекарствено индуциран ANCA-асоцииран васкулит.
Основното и най-важно лечение е прекратяване на подозирания медикамент. Това решение трябва да бъде индивидуализирано, особено ако лекарството е жизненоважно или няма лесна алтернатива. В повечето случаи обаче при убедително подозрение за лекарствено индуциран лупус медикаментът трябва да бъде спрян и заменен с подходяща алтернатива. Повторното въвеждане на същия медикамент обикновено не се препоръчва, защото може да доведе до повторна поява или влошаване на симптомите.
След прекратяване на причинителя пациентът трябва да бъде проследен клинично и лабораторно. Симптомите обикновено започват да намаляват в рамките на седмици, но пълното възстановяване може да отнеме няколко месеца. Важно е да се следят ставните симптоми, кожните прояви, температурата, общото състояние, кръвната картина, бъбречната функция и урината. Автоантителата могат да останат положителни дълго време и не трябва сами по себе си да бъдат причина за продължително лечение, ако пациентът е клинично добре.
При ставни болки, артрит, мускулни болки или лек серозит могат да се използват нестероидни противовъзпалителни средства, ако няма противопоказания. Трябва да се преценят рисковете за стомашно-чревния тракт, бъбреците, сърдечно-съдовата система и лекарствените взаимодействия. При пациенти в напреднала възраст или с хронични заболявания тази терапия трябва да се използва внимателно.
При по-изразени симптоми, например значим плеврит, перикардит, тежък артрит или обширни кожни прояви, може временно да се приложи системен глюкокортикостероид в ниска до умерена доза. Целта е бързо овладяване на възпалението, докато ефектът от спиране на медикамента настъпи. Продължителната кортикостероидна терапия обикновено не е необходима при класически лекарствено индуциран лупус. Високи дози се използват рядко и главно при тежко органно засягане или припокриване с васкулит.
Хидроксихлорохин може да се обсъди при персистиращи кожни, ставни или конституционални симптоми, които не отзвучават след спиране на медикамента, особено ако продължават повече от няколко седмици. Той е особено полезен при кожни лупусни прояви и при ставни оплаквания. Необходимо е стандартно офталмологично проследяване при по-продължителна употреба.
При кожни обриви се използват фотопротекция, избягване на силно слънчево излагане, слънцезащитни продукти с висок фактор, локални кортикостероиди или калциневринови инхибитори според локализацията и тежестта. При лекарствено индуциран подостър кожен лупус фотозащитата е особено важна, защото обривите често са фоточувствителни.
Тежко бъбречно, белодробно, неврологично или васкулитно засягане е нетипично за класически лекарствено индуциран лупус, но може да се срещне при някои лекарствени реакции, особено с хидралазин, пропилтиоурацил, миноциклин или при припокриване с ANCA-асоцииран васкулит. В тези случаи може да се наложи лечение по схемите за системен лупус или ANCA-васкулит, включително по-високи дози кортикостероиди и имуносупресори като микофенолат мофетил, циклофосфамид, ритуксимаб или други средства според конкретната диагноза и органното засягане.
При съмнение за анти-TNF-индуциран лупус обикновено се препоръчва спиране на съответния биологичен медикамент. При леки прояви решението трябва да бъде индивидуално, като се вземат предвид активността на основното заболяване, тежестта на лупус-подобните симптоми и наличните терапевтични алтернативи. При някои пациенти може да се обсъди преминаване към друг биологичен медикамент, включително към друга терапевтична група, но това трябва да става под внимателно проследяване.
Пациентът трябва да бъде информиран кой медикамент се подозира като причина и да съобщава тази информация при бъдещи медицински консултации. Добре е да се избягва повторен прием на същия медикамент, освен ако специалист не прецени, че ползата значително надвишава риска. Пациентът трябва да потърси лекарска помощ при поява на задух, силна гръдна болка, кръв в урината, отоци, тежък обрив, висока температура, неврологични симптоми или рязко влошаване на общото състояние.
Прогнозата при лекарствено индуциран лупус обикновено е много добра. При повечето пациенти симптомите се подобряват след спиране на причиняващия медикамент и постепенно изчезват в рамките на седмици до няколко месеца. Ставните и кожните прояви могат да персистират по-дълго, но обичайно се контролират с временна противовъзпалителна терапия, фотопротекция, локално лечение, хидроксихлорохин или кратък курс кортикостероиди. Наличието на положителни ANA, антихистонови или други автоантитела може да се задържи месеци или дори години след клиничното възстановяване. Това не означава непременно активна болест и не трябва да бъде единственият критерий за продължаване или усилване на лечението. Най-важен е клиничният ход — дали пациентът има симптоми, дали има данни за органно засягане и дали лабораторните показатели, като кръвна картина, бъбречна функция и урина, са стабилни. По-неблагоприятна прогноза може да се наблюдава при пациенти с тежко органно засягане, лекарствено индуциран ANCA-асоцииран васкулит, значимо бъбречно участие или когато медикаментът е отключил вече съществуващ, но неразпознат идиопатичен системен лупус. Ако симптомите не се подобрят след спиране на предполагаемия причинител или ако се появят типични белези на системен лупус като нефрит, неврологични прояви, нисък комплемент, anti-Sm антитела или персистиращи високи anti-dsDNA антитела, трябва да се преоцени диагнозата.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
