Определение
Множествената ендокринна неоплазия (съкратено MEN ) е група от наследствени синдроми, която обхваща няколко различни синдрома, включващи тумори на ендокринни жлези, всеки със собствена характеристика. В някои случаи туморите са злокачествени, в други – доброкачествени. Доброкачествени или злокачествени тумори на неендокринните тъкани възникват като компоненти на някои от тези туморни синдроми. Заболяването се унаследява по автозомно-доминантен тип.
Видове
- MEN тип 1 (синдром на Вермер)
- MEN тип 2, който се подразделя на подтипове
- MEN тип 2А
- MEN тип 2В
- MEN тип 4
Етиология
Множествената ендокринна неоплазия (MEN) представлява група наследствени синдроми, чиито етиологични основи са генетични мутации. Основните аспекти на етиологията са:
MEN синдромите се предават по автозомно-доминантен тип, което означава, че наличието на мутация в само една от двете копия на засегнатия ген може да предизвика развитието на синдрома.
- Специфични генетични мутации:
MEN 1. Основната мутация е в MEN1 гена, който кодира белтъка менин. Менинът е тумор-супресор, който участва в регулирането на клетъчния растеж и деленето. Загубата или нарушаването на функцията му предразполага клетките към неконтролиран растеж, водещ до туморна промяна в няколко ендокринни жлези (главно в паращитовидните жлези, панкреатичните ендокринни клетки и хипофизните клетки).
MEN 2 (включително MEN 2A и MEN 2B): При тези форми на синдрома основната етиологична причина са активиращи мутации в RET протон-онкогена. RET генът кодира рецептор с тирозин киназна активност, който е отговорен за сигналната трансдукция, свързана с клетъчния растеж и диференциация. Активиращите мутации водят до прекомерна активност на този сигнален път, което може да предизвика развитието на тумори, като например медуларен карцином на щитовидната жлеза и феохромоцитоми.
MEN 4. Това е по-рядко срещан вариант на MEN, който се свързва с мутации в CDKN1B гена. Генът кодира белтък, участващ в регулацията на клетъчния цикъл. Промяната в този ген може да наруши контрола върху клетъчния растеж и да предразположи развитието на ендокринни тумори.
Мутациите в тези гени водят до загуба или нарушаване на нормалната функция на протеините, които контролират клетъчната пролиферация, апоптозата и други важни клетъчни процеси. Това причинява дисбаланс между клетъчния растеж и смъртта на клетките, което от своя страна води до повишен риск от туморогенеза.
Патогенеза
Патогенезата на множествената ендокринна неоплазия (MEN) се базира на наследствени генетични мутации, които нарушават нормалната регулация на клетъчния растеж и диференциация, предразполагащи развитието на тумори в различни ендокринни жлези. По-конкретно:
- Генетични мутации и наследственост
MEN синдромите се предават в автозомен доминант модел. Това означава, че наличието на мутация в само една от двете копия на засегнатия ген може да увеличи риска от развитие на тумори. В основата на патогенезата лежат мутации в специфични гени, които контролират клетъчния цикъл и сигналните пътища за клетъчен растеж.
- MEN 1 – мутации в MEN1 гена
Менин – тумор-супресор. MEN1 синдромът се дължи на мутации в MEN1 гена, който кодира белтъка менин. Менинът играе роля като тумор-супресор, участвайки в регулирането на клетъчния растеж, апоптоза и транскрипционния контрол.
“Двустепенната” хипотеза (Knudson hypothesis). При наследствените случаи обикновено първоначално съществува една мутирана алел (наследствен удар), като за развитието на туморите често е необходимо и второ събитие (например загуба или мутация на втория алел), което напълно деактивира функцията на менина.
Последствия – загубата на функцията на менин води до неконтролиран клетъчен растеж и развитие на тумори в паращитовидните жлези, панкреатичните ендокринни тумори и хипофизата.
- MEN 2 – активиращи мутации в RET гена
RET ген: MEN 2 синдромите (включително MEN 2A и MEN 2B) се причиняват от активиращи мутации в RET протон-онкогена.
Конститутивна активност на тирозин киназата. Тези мутации водят до постоянна (конститутивна) активност на RET-рецептора, дори при липса на нормални външни стимулации.
Сигнални пътища – активиран RET предизвиква задействането на множество клетъчни сигнални пътища (например MAPK и PI3K/Akt), които насърчават клетъчната пролиферация и оцеляване, водейки до развитие на тумори като медуларен карцином на щитовидната жлеза и феохромоцитоми.
Допълнителни фенотипни особености – при MEN 2B често се наблюдават допълнителни клинични характеристики (напр. мекоза, характерни морфологични промени), които отличават този подтип от MEN 2A.
- MEN 4 – мутации в CDKN1B гена
Роля на p27 – MEN 4 е по-рядко срещан вариант, свързан с мутации в гена CDKN1B, който кодира белтъка p27. p27 е важен регулатор на клетъчния цикъл, инхибиращ клетъчната пролиферация.
Нарушаване на клетъчния цикъл. Мутациите в CDKN1B водят до загуба или нарушаване на функцията на p27, което от своя страна допринася за неконтролиран клетъчен растеж и туморогенеза.
- Общи молекулярни механизми
Загуба на контрол върху клетъчния цикъл. Независимо от конкретния ген (MEN1, RET или CDKN1B), основният ефект на мутациите е загубата или нарушаването на нормалната регулация на клетъчния цикъл и сигналните пътища, които контролират клетъчната делба и апоптозата.
Неконтролиран клетъчен растеж. Това води до хиперплазия (увеличен брой клетки) и последващо развитие на тумори в засегнатите ендокринни жлези.
Макар че основната патогенеза е генетична, е възможно други фактори (например околната среда или други генетични модификатори) да влияят на изразяването, тежестта и клиничната картина на синдромите.
Клинична картина:
Клиничната картина на множествената ендокринна неоплазия (MEN) варира значително в зависимост от конкретния тип синдром и локализацията на туморите. Често засегнатите ендокринни жлези произвеждат излишък от хормони, което води до широк спектър от симптоми. Ето как се проявяват основните форми:
MEN1 и MEN4
Най-честият признак при MEN1 и MEN4 е хиперпаратиреоидизмът (повишена активност на паращитовидните жлези). Симптомите, свързани с хиперпаратиреоидизъм, включват:
- Костни симптоми: болка в костите, повишена чувствителност или намалена костна плътност (остеопороза).
- Когнитивни промени: депресия, затруднения с паметта или общи когнитивни нарушения.
- Общо неразположение: Усещане за обща болест, хронична умора и слабост.
- Гастроинтестинални симптоми: гадене или повръщане.
- Уринарни симптоми: Често уриниране, повишено количество урина и възможно образуване на бъбречни камъни.
MEN2
Най-често срещаният признак при MEN2 е медуларният карцином на щитовидната жлеза. Клиничната картина при MEN2 може да включва:
- Затруднения при преглъщане: пациентите могат да усещат дискомфорт или затруднения при поглъщане на храна или течности.
- Хриплив глас: промяна в гласа, свързана с увреждане на гласовите струни или околните тъкани.
- Усещане за възел: възможно е да се усети или забележи възел в областта на врата или гърлото.
- Болка в шията: непрекъсната или периодична болка в областта на шията.
- Постоянна кашлица: кашлица, която не преминава, дори и без инфекциозен процес.
- Затруднено дишане: проблеми с дишането, особено при физическо натоварване или в покой.
При множествената ендокринна неоплазия симптомите се проявяват в зависимост от засегнатите жлези и произведените хормони. Докато при MEN1 и MEN4 преобладава хиперпаратиреоидизмът с неговите костни, когнитивни, гастроинтестинални и уринарни симптоми, при MEN2 доминира клиничната картина на медуларен карцином на щитовидната жлеза с характерни симптоми като затруднено преглъщане, хриплив глас, усещане за възел, болка в шията, постоянна кашлица и затруднено дишане.
Диагноза
Диагностични тестове и процедури:
За поставяне на окончателната диагноза се извършва цялостна оценка, включваща:
- Снемане на фамилна анамнеза и физикален преглед. Лекарят обсъжда семейната история и извършва подробен преглед за тумори или абнормни жлези.
- Лабораторни изследвания (кръв и урина). Измерват се нивата на хормони и други показатели, свързани с MEN. Като например:
- Кортизол, гастрин, инсулин – за оценка на функционалността на ендокринните тумори.
- Паратиреиден хормон (PTH) – повишените нива могат да укажат на хиперпаратиреоидизъм.
- Калций и кръвна захар – повишените стойности могат да отразяват излишък от хормони.
- Генетични тестове. Тези тестове са насочени към установяване на специфичните мутации (в MEN1, RET или CDKN1B), които са свързани със синдрома, дори ако клиничните симптоми все още не са налице.
- Образни изследвания. Компютърна томография (КТ), магнитно-резонансна томография (MRI) или ултразвук. Те помагат за локализиране на тумори или абнормни жлези и определяне на тяхната характеристика.
Лечение
Лечението на множествената ендокринна неоплазия (MEN) е индивидуализирано и се базира на мултидисциплинарен подход, тъй като заболяването може да засяга различни ендокринни жлези и да води до хормонални нарушения. Основните стратегии включват:
Оперативно отстраняване на тумори. При наличие на локализирани тумори в паращитовидните жлези, щитовидната жлеза, надбъбречните жлези или панкреаса, хирургическата намеса е основният метод за лечение. Изборът на хирургична интервенция зависи от типа, местоположението и функционалността на тумора, както и от общото здравословно състояние на пациента.
Цели се постигане на контрол на хормоналните ефекти. При функционални тумори, които предизвикват свръхсекреция на хормони, се прилагат медикаменти за регулиране на хормоналните нива (например за управление на калциевия баланс при хиперпаратиреоидизъм или за контролиране на ефектите от феохромоцитоми). Лекарствената терапия може да бъде важна част от дългосрочното управление на заболяването.
- Радиационна терапия и локална терапия:
При някои случаи, когато хирургията не е възможна или е недостатъчна, може да се използват радиационна терапия или други локални лечения за намаляване на туморната маса и контролиране на симптомите.
- Генетично консултиране и тестове:
Тъй като MEN е наследствен синдром, генетичното консултиране е от съществено значение. То помага за идентифицирането на специфичните мутации (като тези в MEN1, RET или CDKN1B) и улеснява ранното откриване и наблюдение на заболяването при семейството.
- Редовно наблюдение и проследяване:
Поради възможността за развитие на нови тумори или рецидиви, пациентите трябва да бъдат под постоянен контрол чрез периодични лабораторни изследвания, образна диагностика (КТ, МРТ, ултразвук) и клинични прегледи. Това позволява своевременно коригиране на терапевтичния план и оптимално управление на заболяването.
Лечението на MEN включва екип от специалисти – ендокринолози, онколози, хирурзи, генетици и други – които работят заедно, за да осигурят най-добрата грижа, адаптирана към индивидуалните нужди на пациента.
Лечението на множествената ендокринна неоплазия се състои от комбинация от хирургични, медикаментозни и локални терапии, подкрепени от генетично консултиране и редовно наблюдение. Този индивидуализиран и мултидисциплинарен подход има за цел да контролира развитието на туморите, да управлява хормоналните нарушения и да подобри качеството на живот на пациента.
Референции:
