Мултиформена еритема е имунно-медиирана реакция на свръхчувствителност, която засяга кожата и понякога лигавиците. Характеризира се с поява на макулозни, папулозни или булозни кожни лезии, често с типичен „мишеновиден“ (таргетен) вид, разположени предимно по крайниците. Заболяването най-често се провокира от инфекции, особено вируса на херпес симплекс, но може да бъде предизвикано и от медикаменти, автоимунни заболявания или по-рядко от ваксини. При по-тежката форма (мултиформена еритема майор) по-често се засягат лигавиците на устата, очите или гениталиите, което може да доведе до значителна болка и да наложи болнично лечение. Мултиформената еритема обикновено е самоограничаващо се състояние и отзвучава без сериозни усложнения. Лечението е насочено основно към облекчаване на симптомите и предотвратяване на рецидиви, като при рецидивиращи случаи, свързани с херпесна инфекция, се прилага антивирусна терапия.
Съдържание
Мултиформената еритема се среща в целия свят и не показва расова или етническа предиспозиция. Заболяването може да се прояви във всяка възраст, но се наблюдава по-често при млади възрастни. Средната възраст на поява е между 20 и 40 години, като приблизително 20% от случаите се диагностицират в детска възраст. Мултиформената еритема засяга по-често мъжете в сравнение с жените, като съотношението мъже : жени е приблизително 1,5 : 1. Точната разпространеност не е установена, но се счита, че е под 1% от общата популация. Епидемиологичните данни често са затруднени от нееднозначната класификация на заболяването, тъй като в много проучвания случаи на синдром на Stevens–Johnson са били включвани към групата на мултиформената еритема, което може да води до надценяване на честотата ѝ.
Етиологията на мултиформената еритема е многофакторна и включва инфекциозни и неинфекциозни причини. В около 90% от случаите заболяването се дължи на инфекции – вирусни, бактериални или по-рядко гъбични. Най-честият отключващ фактор е инфекцията с вируса на херпес симплекс (HSV тип 1 и 2). Съществуват и данни за връзка между мултиформената еритема и някои ваксини, включително срещу COVID-19.
Други вирусни причинители, асоциирани със заболяването, са аденовируси, Coxsackie вируси, цитомегаловирус, Epstein–Barr вирус, вирусите на хепатит A, B и C, грип, морбили, паротит, парвовирус B19, полиомиелит и варицела-зостер.
Особено при деца, честа причина за мултиформена еритема е инфекцията с Mycoplasma pneumoniae. Сред бактериалните причинители се включват още борелиоза, болест от котешко одраскване, дифтерия, легионелоза, хемолитични стрептококи, стафилококи, салмонелоза, туберкулоза, сифилис, туларемия и рикетсиозни инфекции. Инфекцията с HIV, както и прилаганото антиретровирусно лечение, също могат директно или индиректно да допринесат за развитието на мултиформена еритема.
Сред неинфекциозните причини се включват медикаменти (най-често антибиотици като пеницилини, цефалоспорини, макролиди и сулфонамиди, противотуберкулозни средства и антипиретици), автоимунни заболявания (напр. системен лупус еритематозус, при който може да се развие рядък вариант – синдром на Rowell), злокачествени заболявания, имунизации, лъчетерапия, алергичен контактен дерматит, саркоидоза и хормонални фактори като менструация.
В отделни случаи мултиформената еритема може да бъде провокирана и от контакт с тежки метали, билкови препарати, локални медикаменти или растения като отровен бръшлян.
Точната патофизиология на мултиформената еритема все още не е напълно изяснена. Най-много данни са налични за формите, асоциирани с инфекция от вируса на херпес симплекс (HSV), които се приемат за модел на заболяването. Смята се, че основният механизъм включва клетъчно-медииран имунен отговор срещу вирусни антигени, локализирани в кожата. Откриването на вирусна ДНК в кожни биопсии от засегнати участъци подкрепя тази хипотеза.
При HSV-асоциираната мултиформена еритема развитието на кожно-лигавичните лезии се дължи на сложно взаимодействие между CD34⁺ прекурсори на Лангерхансови клетки, фрагменти от вирусна ДНК, епидермални кератиноцити, HSV-специфични CD4⁺ Th1 лимфоцити, интерферон-гама (IFN-γ) и автореактивни Т-клетки. Това взаимодействие води до увреждане на епидермиса и до характерната възпалителна инфилтрация в кожните лезии.
Клетъчно-медиираният имунитет е основният механизъм на увреждане на епителните клетки. В ранната фаза на заболяването се наблюдава натрупване на макрофаги и CD8⁺ Т-лимфоцити, които освобождават различни цитокини, индуциращи възпаление и апоптоза/некроза на кератиноцитите.
При медикаментозно индуцираната мултиформена еритема има известни различия в патогенезата. В тези случаи ключова роля играе тумор-некрозис фактор алфа (TNF-α), а не IFN-γ, като най-ранната хистопатологична находка е некрозата на кератиноцитите.
Генетичната предиспозиция също има значение за развитието на заболяването. Рецидивиращата мултиформена еритема се асоциира с определени HLA алели, включително HLA-A33, HLA-B35, HLA-DR4, HLA-DQB1*03:01, HLA-DQ3 и HLA-DR53. Установено е, че HLA-DQ3 е свързан с постхерпетична мултиформена еритема и може да служи като допълнителен диагностичен маркер.
Мултиформената еритема може да протича с кожни и/или лигавични лезии, като в много случаи лигавиците остават незасегнати. Анамнезата трябва да е насочена към възможни отключващи фактори – инфекции, медикаменти, ваксинации, както и наличие на общи (конституционални) симптоми.
Продромални прояви
Кожни прояви
Типичната лезия е „мишеновидната“ (таргетна) лезия, макар че не винаги е налична. Тя представлява кръгла, добре ограничена лезия с три концентрични зони:
Тези различни зони отразяват различни етапи от развитието на лезията. Разположението обикновено е симетрично, с предпочитание към екстензорните повърхности. Лезиите са най-често акрални – по дланите, гърба на ръцете, ходилата и екстензорните части на крайниците. Обикновено са с диаметър под 3 cm. Кожата на гръдния кош често е пощадена, но тази на лицето и на ушите може да бъде засегната. Типичните кожни лезии обикновено не сърбят. Възможни са и атипични лезии – с по-слабо очертани граници и по-малко зони на цветова вариация.
Лигавични прояви
Лигавичните лезии се срещат често, най-вече в устната кухина, по-рядко в урогениталната и очната лигавица. Те започват като мехури, които ерозират и оставят болезнени ерозии, покрити с белезникава псевдомембрана. По устните могат да се образуват дебели хеморагични крусти, а по бузите, небцето и гениталиите – фибринозно-белезникаво покритие. Лигавичните лезии могат да се появят едновременно с кожните, да ги предхождат или да ги следват. За разлика от кожните, те често са силно болезнени. При по-обширно засягане на кожата може да настъпи дехидратация, а при засягане на устната лигавица – затруднено хранене и загуба на тегло.
Диагнозата на мултиформената еритема се поставя основно въз основа на подробна анамнеза и клиничен преглед. Особено значение има разпознаването на характерните кожни лезии тип „мишена“, тяхното симетрично и акрално разположение, както и наличието или липсата на лигавично засягане. Анамнестично се търсят отключващи фактори като предшестваща инфекция (най-често херпес симплекс или Mycoplasma pneumoniae), прием на медикаменти и продромални симптоми.
Рутинните лабораторни показатели не са специфични за мултиформената еритема, но могат да подпомогнат оценката на тежестта на заболяването. Пълната кръвна картина може да покаже умерена левкоцитоза, еозинофилия, неутропения, лека анемия или тромбоцитопения. Скоростта на утаяване на еритроцитите може да бъде повишена при по-тежки форми. Биохимичните изследвания обикновено не са диагностични, но се използват за проследяване на системно засягане, особено при тежки случаи.
Имунологичните изследвания могат да бъдат полезни при съмнение за HSV-асоциирана мултиформена еритема. Чрез имунофлуоресцентни методи могат да се открият специфични HSV антигени в кератиноцитите. Полимеразната верижна реакция (PCR) позволява доказване на HSV ДНК, локализирана предимно в епидермалните клетки, което подкрепя инфекциозната етиология на заболяването.
Образната диагностика не е рутинна, но при съмнение за подлежаща инфекция с Mycoplasma pneumoniae може да се извърши рентгенография на бял дроб. Тя понякога показва интерстициални инфилтрати, които подпомагат етиологичната насоченост на диагнозата.
Кожната биопсия се използва при диагностична неяснота или атипично протичане. Биопсията се взема от центъра на лезията и показва интрацелуларен епидермален оток, некроза на кератиноцитите и формиране на интраепидермални или субепидермални мехури, покрити с некротичен епидермис. В повърхностната дерма се наблюдава периваскуларен лимфохистиоцитен инфилтрат без некротизиращ васкулит. Директната имунофлуоресценция обикновено е отрицателна, което помага за диференциалната диагноза с други булозни дерматози. В по-напреднали стадии могат да се видят изразена епидермална некроза, субепидермални мехури и спонгиоза с увреждане на базалния слой.
Лечението на мултиформената еритема в острата фаза е предимно симптоматично и поддържащо, с цел облекчаване на оплакванията до спонтанното отзвучаване на заболяването, което обикновено настъпва в рамките на около две седмици. Първата и най-важна стъпка е отстраняването на отключващия фактор, като незабавно спиране на подозирания медикамент или лечение на установена инфекция. При съмнение за инфекция с Mycoplasma pneumoniae се започва антибиотично лечение без изчакване на микробиологично потвърждение, особено при наличие на кашлица или рентгенологични промени. При вероятна херпесна етиология може да се приложи антивирусна терапия. Локалното лечение включва антисептици за булозните лезии, антисептични води за уста и локални анестетици за контрол на болката. При засягане на лигавиците се използват вазелин за устните и витамин A очни мази, като офталмологичният контрол е задължителен при очно ангажиране. При тежка болка, дехидратация или невъзможност за хранене може да се наложи болнично лечение. Данните за ефективността на системни кортикостероиди и интравенозни имуноглобулини са ограничени и тяхната употреба остава спорна, поради което пациентите с обширни лезии изискват внимателно ежедневно проследяване.
При рецидивираща мултиформена еритема терапевтичният подход е насочен към предотвратяване на нови пристъпи чрез контрол на отключващия фактор. Най-честата причина за рецидиви е инфекцията с вируса на херпес симплекс, поради което се препоръчва продължителна антивирусна профилактика с ацикловир, валацикловир или фамцикловир за период от поне шест месеца, дори при липса на лабораторно потвърждение. Профилактично лечение обикновено се обсъжда при пациенти с повече от пет епизода годишно или при по-малък брой, но с тежко протичане. Антивирусната терапия предотвратява нови HSV-индуцирани пристъпи, но няма съществен ефект, ако бъде започната след вече настъпил обрив. Когато етиологията не е ясна или пациентът не се повлиява от стандартната терапия, могат да се използват други дългосрочни медикаменти като хидроксихлороквин, дапсон или системни кортикостероиди, а при резистентни случаи – имуносупресивни и имуномодулиращи средства.
Тежките форми на мултиформена еритема изискват болнично лечение, а понякога и настаняване в интензивно отделение, с цел контрол на болката, дехидратацията и риска от вторични инфекции. Всички потенциално причиняващи медикаменти трябва да бъдат незабавно прекратени. Механичното почистване и дебридманът на лезиите не се препоръчват в активната фаза; вместо това ерозиите се обработват с физиологичен разтвор или разтвор на Burrow и се покриват с неадхезивни превръзки. Сребърен нитрат може да се използва локално, но сребърен сулфадиазин трябва да се избягва, тъй като може да влоши кожното увреждане. Реепителизацията обикновено настъпва в рамките на 7 до 21 дни. Адекватната нутритивна подкрепа е от ключово значение, като при тежки случаи и диария може да се наложи парентерално хранене. Избягва се поставянето на централни венозни катетри с цел намаляване на инфекциозния риск, а при хипотермия се прилагат затоплящи мерки и подгряти инфузионни разтвори.
Прогнозата при мултиформената еритема зависи основно от степента на кожно засягане и наличието на лигавични лезии. В по-голямата част от случаите заболяването протича самоограничаващо се, като кожните лезии регресират спонтанно в рамките на 2–3 седмици без образуване на цикатрикси. При мултиформена еритема майор възстановяването е по-бавно и обикновено отнема 4–6 седмици. Смъртността при тежките форми е под 5% и е пряко свързана с обема на епидермалната десквамация и системните усложнения.
Лигавичните лезии заздравяват по-бавно от кожните и често оставят дисхромии, но без трайно белезообразуване. Рецидиви се наблюдават при по-малко от 5% от пациентите, като са най-чести при форми, свързани с инфекция от вируса на херпес симплекс. Основният дългосрочен риск е развитието на синехии и сраствания при засягане на лигавиците. Очните усложнения могат да бъдат тежки и в редки случаи да доведат до значително зрително увреждане или слепота, а гениталните синехии могат да причинят функционални нарушения. Неблагоприятни прогностични фактори са бъбречна дисфункция, предходна трансплантация на костен мозък, висцерално засягане, имуносупресия и напреднала възраст. Рядко се наблюдават персистиращи или рецидивиращи форми, резистентни на лечение, които могат да бъдат асоциирани с HSV инфекция, реактивация на Epstein–Barr вирус, възпалителни чревни заболявания или скрито бъбречно-клетъчно карциномно заболяване.
Усложненията при мултиформената еритема са свързани основно със засягането на лигавиците и очите, както и с тежестта и разпространението на кожните лезии. Макар лигавичните лезии обикновено да заздравяват напълно, кожните изменения в някои случаи могат да доведат до образуване на белези и трайни пигментни промени. Често усложнение е развитието на стриктури и сраствания на лигавиците, включително на уретрата, хранопровода, влагалището и ануса. В резултат на тези стеснения могат да се наблюдават задръжка на урина, фимоза, хематоколпос, както и функционални нарушения в засегнатите области. Очните усложнения се срещат при до 20% от пациентите и могат да бъдат особено тежки. Те включват конюнктивит, увеит, цикатрициални промени, панофталмит, както и перманентна загуба на зрение или слепота. При стесняване на назолакрималния канал може да се развие епифора (постоянно сълзотечение). Много пациенти страдат от синдром на сухото око и цикатрициални промени на роговицата, които могат трайно да влошат зрителната функция.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
