Определение
Неходжкиновият лимфом (Non-Hodgkin lymphoma, NHL) е разнородна група злокачествени заболявания на лимфната система, които се характеризират с неконтролируемo делене на анормални лимфоцити. Той обхваща всички видове лимфоми, с изключение на Ходжкиновия лимфом, и се подразделя на множество подтипове с различни клинични прояви и прогнози.
Епидемиология
Неходжкиновият лимфом представлява значителен здравен проблем в световен мащаб с ясно изразени епидемиологични тенденции. Според глобални данни през 2010 година са регистрирани 210 000 смъртни случая, което показва увеличение в сравнение с 143 000 през 1990 година. До 2015 година около 4,3 милиона души са живеели с това заболяване, като 231 400 от тях (5,4%) са загинали. В Съединените щати приблизително 2,1% от населението развиват неходжкинов лимфом в определен момент от живота си. Най-често диагнозата се поставя между 65 и 75 години, а петгодишната преживяемост в страната е 71%. Заболяването се среща по-често при мъже до 45-годишна възраст, докато в по-напреднала възраст разликата между половете се изравнява. В Австралия годишно се диагностицират около 6600 нови случая. Канада отчита неходжкиновия лимфом като петия най-разпространен вид рак при мъже и шести при жени, като рискът от развитие през живота е 1 на 44 за мъжете и 1 на 51 за жените. Обединеното кралство регистрира средно 13 900 новодиагностицирани годишно през периода 2014-2016, което го прави шестият най-чест рак и единадесетата най-честа причина за смърт от онкологични заболявания с около 4900 годишни жертви. В САЩ стандартизираните по възраст данни за периода 2012-2016 показват 19,6 случая на 100 000 души годишно, 5,6 смъртни случая на 100 000 души годишно и около 694 704 души, живеещи с диагнозата. Американското раково дружество класифицира неходжкиновия лимфом като един от най-разпространените видове рак, отговарящ за около 4% от всички диагностицирани злокачествени образувания в страната.
Етиология
НХЛ може да бъде свързана с различни фактори, включително инфекции, фактори на околната среда, имунодефицитни състояния и хронично възпаление. Различни инфекциозни агенти са приписвани на различни видове НХЛ.
- Вирусът на Епщайн-Бар, ДНК вирус, е свързан с причиняването на някои видове НХЛ, включително ендемичен вариант на лимфома на Бъркит.
- Човешкият Т-клетъчен левкемичен вирус тип 1 (HTLV-1) причинява Т-клетъчен лимфом при възрастни. Той индуцира хронична антигенна стимулация и цитокинова дисрегулация, което води до неконтролирана стимулация и пролиферация на В- или Т-клетки.
- Вирусът на хепатит C (HCV) води до клонално разширение на B-клетките. Лимфомът на маргиналната зона на слезката и дифузният едроклетъчен B-клетъчен лимфом са някои от подтиповете на NHL, причинени от HCV.
- Човешкият херпесен вирус 8 е свързан с първичен ефузионен лимфом (PEL) и е рядък високостепенен B-клетъчен NHL, свързан със саркома на Капоши.
- Инфекцията с Helicobacter pylori е свързана с повишен риск от лимфоми на лимфоидната тъкан, свързани със стомашната лигавица, първичен гастроинтестинален лимфом.
Лекарства като фенитоин, дигоксин и TNF антагонисти също са свързани с НХЛ. Освен това, органични химикали, пестициди, феноксихербициди, консерванти за дървесина, прах, боя за коса, разтворители, химиотерапия и радиационно облъчване също са свързани с развитието на НХЛ.
Вродени имунодефицитни състояния, свързани с повишен риск от НХЛ, са синдром на Уискот-Олдрич, тежка комбинирана имунодефицитна болест и индуцирани имунодефицитни състояния, като например имуносупресивни лекарства. Пациенти със СПИН (синдром на придобит имунодефицит) могат да имат първичен лимфом на ЦНС.
Автоимунни заболявания като синдром на Сьогрен, ревматоиден артрит и тиреоидит на Хашимото са свързани с повишен риск от неходжкинска лимфома (НХЛ). Тиреоидитът на Хашимото е свързан с първични тироидни лимфоми. Цьолиакията също е свързана с повишен риск от НХЛ.
Патогенеза
Неходжкиновият лимфом възниква в резултат на злокачествена трансформация на B-клетки, T-клетки или естествени убийци (NK-клетки), причинена от генетични аберации като хромозомни транслокации, мутации или делеции. Тези промени водят до активиране на протоонкогени и инактивиране на тумор-супресорни гени, което нарушава нормалния клетъчен цикъл, апоптозата и механизмите за контрол на пролиферацията.
Ключови генетични аномалии в NHL:
- t(14;18) транслокация – най-често срещаната хромозомна аберация при NHL, особено при фоликуларния лимфом. Тя довежда до свръхекспресия на BCL-2 (антиапоптозен протеин), което предотвратява програмираната клетъчна смърт и способства за натрупване на злокачествени лимфоцити.
- t(11;14) транслокация – характерна за мантелноклетъчния лимфом, причинява свръхпродукция на циклин D1, който ускорява преминаването през клетъчния цикъл (G1 към S фаза).
- t(8;14) транслокация – свързана с лимфома на Бъркит, при която c-MYC онкогенът (хромозома 8) се свързва с тежките вериги на имуноглобулините (IgH, хромозома 14). Това води до неконтролирана пролиферация на B-клетките.
- Мутации в BCL-6 – Често наблюдавани при дифузна голяма B-клетъчна лимфома (DLBCL), нарушават нормалната диференциация на лимфоцитите.
- Други механизми:
- Хронична имунна стимулация (при HIV, автоимунни заболявания или вирусни инфекции) увеличава риска от генетични повреди в лимфоцитите.
- Дефекти в репарацията на ДНК (например при синдроми като атаксия-телеангиектазия) спомагат за натрупване на мутации.
- Имунодефицит (особено при HIV/AIDS) предразполага към агресивни форми като примарен CNS лимфом, тъй като намалената имунна функция позволява неконтролирания растеж на злокачествени клетъчни клонове.
Клинична картина
Неходжкиновият лимфом (NHL) се проявява с разнообразни симптоми, които зависят от локализацията на заболяването и неговия подтип. Най-често срещаните признаци включват безболезнено уголемяване на лимфните възли, особено в областта на шията, подмишниците или ингвиналната зона. Те могат да бъдат забележими като твърди, еластични образувания под кожата.
Системните симптоми, наречени B-симптоми, са характерни за по-агресивните форми и включват треска без очевидна причина, нощно изпотяване (често обилно) и необяснима загуба на тегло (над 10% от телесната маса за кратък период). Пациентите често изпитват изтощителна умора, която не подобрява с почивка.
При локализация в костите може да се появи костна болка, а при увреждане на гръдния кош – гръдна болка или затруднено дишане. Кожните форми се проявяват с червени, виолетови или сърбящи плаки или възли, докато лимфомите в централната нервна система (напр. при HIV-асоциирани случаи) могат да доведат до слабост, припадъци, когнитивни нарушения и промени в поведението.
Някои подтипове NHL имат бавен ход с оскъдни симптоми години наред, докато други са агресивни и бързо прогресиращи, изискващи спешно лечение. Рядко са описани случаи на асоциация с ендометриоза, но връзката остава неясна и изисква допълнителни изследвания.
Разнообразието от симптоми затруднява ранната диагностика, поради което при трайни или необичайни клинични прояви е необходимо детайлно изследване.
Диагноза
Диагностиката на Неходжкиновия лимфом изисква серия от изследвания, насочени към потвърждаване на заболяването, определяне неговия подтип и точно стадиране. Първоначалната оценка започва с физикален преглед за откриване на уголемени лимфни възли или други признаци, последван от лабораторни изследвания като пълна и диференциална кръвна картина за оценка на анемия, тромбоцитопения или лимфоцитоза, биохимични изследвания за оценка на нивото на LDH, бъбречната и чернодробната функция, както и серологични тестове за хепатит B, хепатит C и HIV, които могат да повлияят на избора на лечение.
Визуализационните изследвания играят ключова роля в диагностичния процес. Компютърната томография на шия, гръден кош, корем и таз позволява детайлна оценка на разпространението на лимфните възли и разпространението извън лимфните възли. PET-CT изследването е особено ценно за стадиране, тъй като показва метаболитната активност на злокачествените тъкани и помага за разграничаване между злокачествени и доброкачествени образувания.
Биопсията на засегнатите лимфни възли или тъкани е абсолютно задължителна за потвърждаване на диагнозата. Хистопатологичното изследване на биопсичния материал предоставя информация за морфологията на туморните клетки. Допълнително се извършват имунохистохимични изследвания за идентифициране на специфични маркери като CD20, CD3, BCL-2 и BCL-6, които помагат за определяне на произхода на лимфомата (B-клетъчен или T-клетъчен).
Цитогенетичните изследвания и FISH анализът са от съществено значение за откриване на характерни хромозомни аберации, като t(14;18) при фоликуларен лимфом или t(11;14) при мантелноклетъчен лимфом. Имунофенотипирането чрез поточна цитометрия позволява подробна характеристика на повърхностните маркери на малигнените клетки, което допринася за прецизното класифициране на заболяването.
При определени клинични сценарии се налагат допълнителни изследвания. Аспирация и биопсия на костния мозък се извършват за оценка на неговото въвличане в болезнения процес. Лумбална пункция е необходима при подозрение за засягане на централна нервна система, докато ендоскопия или колоноскопия могат да бъдат полезни при гастроинтестинални симптоми.
Комбинацията от тези диагностични подходи позволява не само потвърждаване на диагнозата, но и прецизно определяне на подтипа и стадия на неходжкиновия лимфом, което е от критично значение за избора на оптимална терапевтична стратегия.
Лечение
Терапията на Неходжкиновия лимфом се определя индивидуално в зависимост от вида лимфома, нейния стадий, хистологичните характеристики и общото състояние на пациента. Основните терапевтични подходи включват химиотерапия, радиотерапия, имунотерапия, таргетна терапия и в някои
Лъчетерапия
Лъчетерапията се препоръчва в следните ситуации:
- Ранен стадий (стадий I или II): Лъчетерапията се прилага самостоятелно или в комбинация с химиотерапия.
- Напреднали и агресивни лимфоми: Обикновено химиотерапията е основният метод на лечение. Лъчетерапията обаче може да се използва за палиативни цели, например при болка и лимфаденопатия, причиняващи обструкция на пикочните/стомашно-чревните пътища.
Лъчетерапията се прилага в продължение на няколко седмици и най-често се прилага 5 дни в седмицата, ако е за лечение. Палиативната лъчетерапия обикновено е по-краткотрайна. Съвременните терапевтични възможности, включително иновативните имунотерапевтични подходи, значително подобриха прогнозата при много подтипове неходжкинови лимфоми, макар че оптималното лечение продължава да бъде сложен и индивидуализиран процес.
Референции:
