Съдържание
Неясното температурно състояние (Fever of Unknown Origin) представлява състояние, при което пациентът има повишена телесна температура, за която не може да бъде установена причина въпреки проведени задълбочени диагностични изследвания от един или повече квалифицирани лекари, като при класическото определение се изисква клинично потвърдена температура най-малко 38.3 °C, измерена аксиларно и в различни моменти, продължаваща повече от три седмици, въпреки че в последните години все по-често се приема праг от 38.0 °C, а когато причината бъде открита, тя обикновено се определя чрез изключване на всички други възможни диагнози до достигане на правилното обяснение.
Епидемиологията на неясното фебрилно състояние варира в зависимост от етиологията на треската, възрастовата група, географското положение, експозицията на околната среда и имунния/ХИВ статус. В развиващите се страни инфекциозната етиология на НФС е най-разпространена, докато в развитите страни НФС вероятно се дължи на неинфекциозно възпалително заболяване.
Етиологията на треската с неясен произход е разнообразна и включва няколко основни групи заболявания, като водещо място в световен мащаб заемат инфекциите, чиято честота варира според държавата и географския регион. Най-честата инфекциозна причина е екстрапулмоналната туберкулоза, като трябва винаги да се има предвид и лекарствено индуцираната хипертермия като единствена проява на нежелана лекарствена реакция. Дисеминираните грануломатозни заболявания, включително туберкулоза, хистоплазмоза, кокцидиоза, бластомикоза и саркоидоза, често се асоциират с НTС, както и бактериални инфекции като инфекциозен ендокардит. Вирусните инфекции, особено причинените от човешките херпесни вируси като цитомегаловирус, Epstein–Barr вирус и HHV-6 и HHV-7, също са честа причина, като инфекциозната мононуклеоза може да протече именно като треска с неясен произход.
Гъбичните инфекции, особено ендемичните микози като хистоплазмоза, бластомикоза, кокцидиоидомикоза и паракокцидиоидомикоза, могат да причинят НФС както при имунокомпрометирани, така и при имунокомпетентни пациенти, а инвазивните опортюнистични микози като аспергилоза, мукормикоза и криптококоза са типични за пациенти с потиснат имунитет. Неинфекциозните причини включват неопластични заболявания, при които треската се дължи на освобождаване на пирогенни цитокини или туморна некроза, като най-често се асоциират лимфоми, бъбречноклетъчен карцином, хепатоцелуларен карцином, овариален карцином, предсърден миксом и болест на Castleman. Тромбоемболичните състояния като белодробна емболия и дълбока венозна тромбоза са по-редки, но потенциално животозастрашаващи причини, които изискват активно търсене.
При пациенти с HIV етиологията зависи от стадия на заболяването и имунния статус, като при добре контролирана инфекция причините обикновено не са свързани с HIV, докато при СПИН доминират опортюнистични инфекции и неоплазми, а в ранната фаза на HIV инфекцията острият ретровирусен синдром може да се прояви с продължителна треска. Имунната реконституционна възпалителна реакция е важна причина за НTС при възстановяване на имунната система след лечение или прекратяване на имуносупресия. Автоимунните и автoвъзпалителните заболявания също имат съществен дял, като се дължат на дисрегулация на вродения и/или придобития имунитет, а заболявания с комбинирани механизми като ревматоиден артрит и болест на Still при възрастни са сред честите неинфекциозни причини за треска с неясен произход.
Неинфекциозни възпалителни причини за НTС
Инфекциозни причини за НTS
Органно-базирани инфекциозни причини за НТС:
Инфекции, пренасяни от кърлежи:
Регионални инфекции:
Злокачествени и неопластични причини за НТС
Разни причини за НТС
Патогенезата на треската с неясен произход се основава на продължителна или периодична активация на терморегулаторните механизми в хипоталамуса вследствие на персистиращ възпалителен или имунен стимул, който не е лесно разпознаваем клинично. Независимо от етиологията, централният механизъм включва освобождаване на ендогенни пирогени като интерлевкин-1, интерлевкин-6, тумор-некрозис фактор алфа и интерферони, които стимулират синтеза на простагландин E2 в хипоталамуса и водят до повишаване на температурния „set point“, което клинично се проявява с треска, втрисане и изпотяване.
При инфекциозните причини персистиращи или трудно откриваеми микроорганизми, често локализирани извън типичните огнища, поддържат хронична имунна активация чрез продължително освобождаване на микробни антигени, което води до непрекъснато или интермитентно производство на провъзпалителни цитокини. При грануломатозните заболявания, включително туберкулоза, саркоидоза и някои микози, се формират грануломи, в които активираните макрофаги и Т-лимфоцити дългосрочно продуцират цитокини, поддържащи фебрилния отговор без изразени локални симптоми.
При неопластичните процеси треската възниква в резултат на директна продукция на пирогенни цитокини от туморните клетки или от имунните клетки в туморния микросреда, както и вследствие на туморна некроза, която усилва възпалителния отговор. При автоимунните и автовъзпалителни заболявания патогенезата е свързана с дисрегулация на имунната система, при която вроденият и/или придобитият имунитет са патологично активирани, което води до неконтролирана секреция на цитокини като интерлевкин-1β, интерлевкин-6 и интерферон тип I, поддържащи хронична треска.
Допълнително, при някои състояния като лекарствено индуцирана треска, тромбоемболични заболявания или синдром на имунна реконституция, фебрилитетът е резултат от имунно-медиирана реакция, тъканно увреждане или внезапно усилване на възпалителния отговор при възстановяване на имунната функция. Общата характеристика на патогенезата на треската с неясен произход е персистиращият системен възпалителен отговор с нарушена регулация на цитокиновата мрежа, при който липсват ясно изразени или лесно откриваеми локални патологични промени, което обуславя диагностичната трудност на това състояние.
Клиничната картина на треската с неясен произход се характеризира преди всичко с продължителна или рецидивираща фебрилитет, обикновено над 38.0–38.3 °C, който персистира седмици наред и не се повлиява трайно от стандартна симптоматична терапия, като общото състояние на пациента може да варира от относително запазено до значително увредено. Често се наблюдават неспецифични общи симптоми като отпадналост, лесна уморяемост, изпотяване, особено нощно, втрисане, анорексия и безпричинна загуба на тегло, които отразяват системния възпалителен отговор, без да насочват категорично към конкретна етиология.
Физикалният преглед нерядко е беден или показва дискретни находки, като умерена лимфаденопатия, хепатомегалия или спленомегалия, субфебрилна температура с фебрилни пикове, кожни обриви, артралгии или миалгии, които могат да бъдат преходни и вариабилни във времето. В зависимост от подлежащата причина могат да се появят симптоми от различни органи и системи, като суха кашлица или задух при белодробно засягане, сърдечни шумове при инфекциозен ендокардит, коремна болка или диария при интраабдоминални инфекции или неопластични процеси, както и неврологични прояви при ангажиране на ЦНС, но тези прояви често са слабо изразени и нетипични.
Лабораторните изследвания обикновено показват неспецифични възпалителни промени като повишени СУЕ и C-реактивен протеин, анемия на хроничното заболяване, левкоцитоза или левкопения и тромбоцитоза, без ясно диагностично значение сами по себе си. Характерна особеност на клиничната картина е липсата на ясно локализирани симптоми и признаци, както и динамичният, променлив ход на оплакванията, което налага продължително наблюдение, многократни прегледи и систематичен диагностичен подход до установяване на причината или спонтанно отзвучаване на треската.
Диагнозата на треската с неясен произход се основава на систематичен, поетапен и изключващ подход, тъй като не съществува единен или специфичен диагностичен алгоритъм. Ключово значение има задълбочената анамнеза и пълният физикален преглед, насочени към най-вероятната етиологична група според клиничните прояви. Събират се данни за предшестващи заболявания, локализиращи симптоми, медикаментозна употреба, алкохол и наркотични вещества, професионални и битови експозиции, контакти с животни, пътувания, ваксинационен статус, фамилна обремененост, хирургични интервенции и рисково сексуално поведение. Съпътстващите симптоми като втрисане, нощно изпотяване, отслабване на тегло, ставни оплаквания или В-симптоми могат да насочат съответно към инфекциозна, ревматологична или неопластична причина.
Задължително е обективното потвърждаване на фебрилитета в клинични условия и анализът на температурния ход, тъй като някои характерни фебрилни модели могат да дадат диагностични насоки, например интермитентна треска при малария, вълнообразна треска при бруцелоза или Pel–Ebstein тип при болест на Hodgkin. Физикалният преглед търси дискретни, но значими находки като нов сърдечен шум, лимфаденопатия, хепатоспленомегалия, кожни обриви, ставни промени, болка при палпация на гръбначния стълб или специфични възли, които могат да насочат към инфекциозни, неопластични или автоимунни процеси.
Диагностичният процес започва с неинвазивни изследвания, включващи пълна кръвна картина с диференциал, биохимични показатели, изследване на урина, кръвни и уринни култури, рентгенография на бял дроб, възпалителни маркери като СУЕ и CRP, серологични и имунологични тестове, микробиологични изследвания за туберкулоза, HIV и херпесни вируси, както и образни методи като ехография, рентгенография, компютърна томография на гръден кош и корем. Диагнозата FUO се поставя, когато тези първоначални изследвания не доведат до установяване на причината, като паралелно се изключват лекарствено индуцирана треска и умишлена манипулация на температурата.
При неясни случаи се използват функционални образни методи, най-вече FDG-PET/CT, който позволява локализиране на скрити възпалителни, инфекциозни или неопластични огнища и насочва към целенасочени допълнителни изследвания. Ако и тези методи не са достатъчни, се преминава към инвазивна диагностика, като биопсии на лимфни възли, костен мозък, черен дроб, темпорална артерия или други подозрителни лезии, както и ендоскопски изследвания на гастроинтестиналния тракт при съмнение за възпалителни или неопластични заболявания. В крайна сметка диагнозата на треската с неясен произход често се поставя чрез изключване и изисква продължително наблюдение, повторни оценки и интердисциплинарен подход.
Лечението на треската с неясен произход не следва единен стандартен протокол поради голямото разнообразие от възможни етиологични причини и е насочено преди всичко към откриване и изключване на всички потенциални диагнози. Основният принцип е да не се започва специфична терапия преди установяване на причината, тъй като емпиричното лечение може да замаскира клиничната картина и да забави поставянето на точна диагноза. След идентифициране на етиологията се прилага целенасочено лечение според конкретното заболяване.
Емпиричното приложение на антибиотици по правило не е показано при пациенти с ТНП, освен ако те не са неутропенични или клиничното им състояние не се влошава, тъй като антибиотиците могат да прикрият проявите на окултни инфекции. По същия начин емпиричната терапия с глюкокортикостероиди не се препоръчва, освен при силно клинично подозрение за конкретно ревматологично заболяване или при животозастрашаващи състояния. Изключения, при които може да се наложи започване на лечение въпреки липсата на категорична диагноза, включват култура негативен инфекциозен ендокардит, дисеминирана „скрита“ туберкулоза или други грануломатозни инфекции, както и темпорален артериит при риск от загуба на зрение.
В отделни клинични ситуации се прилагат специфични терапевтични подходи, като при чернодробни грануломи около половината от пациентите се повлияват от кортикостероидна терапия, докато при останалите се наблюдава спонтанно оздравяване. Гигантоклетъчният артериит изисква лечение с високи дози кортикостероиди, като при тежко състояние или очно засягане се предпочита интравенозно приложение. Полимиалгия ревматика се лекува със системна стероидна терапия. При съмнение за лекарствено индуцирана треска-причиняващ медикамент трябва да бъде незабавно спрян, като обикновено температурата се нормализира в рамките на 48 часа.
При стабилни пациенти без установена диагноза лечението е предимно симптоматично, като могат да се използват нестероидни противовъзпалителни средства за контрол на температурата и общия дискомфорт. Важно е да се подчертае, че при значителна част от болните причината за ТНП остава неустановена, но прогнозата в тези случаи обикновено е добра и треската често отзвучава спонтанно в рамките на седмици до месеци, при условие че пациентът е под редовно медицинско наблюдение.
Прогнозата на треската с неясен произход зависи в значителна степен от етиологията на фебрилитета и от характера и тежестта на подлежащото заболяване. По-неблагоприятна прогноза се наблюдава при пациенти в напреднала възраст, както и при случаите, при които като причина за треската се установи злокачествено заболяване. За разлика от тях, при деца, при които не се открива конкретна причина за ТНП, изходът обикновено е по-благоприятен в сравнение с възрастните, като в много случаи треската отзвучава спонтанно без развитие на сериозни усложнения.
Усложненията при треска с неясен произход зависят основно от подлежащото заболяване, което е причина за фебрилитета, и от неговия ход и навременното му лечение. При инфекциозните причини са възможни усложнения като сепсис, органна дисфункция или хронифициране на инфекцията, при неопластичните заболявания усложненията са свързани с прогресията на туморния процес и засягането на различни органи и системи, а при автоимунните и автовъзпалителни заболявания могат да се развият трайни увреждания на стави, съдове, бъбреци, бели дробове или нервна система. Допълнително, продължителната треска сама по себе си може да доведе до дехидратация, електролитни нарушения, загуба на телесна маса и влошаване на общото състояние, особено при възрастни и уязвими пациенти.
За разлика от това, при пациенти, при които причината за треската остава неустановена, прогнозата обикновено е благоприятна и след отзвучаване на фебрилитета не се съобщават специфични усложнения, което подчертава значението на внимателното проследяване и избягването на ненужно агресивно лечение при клинично стабилни болни.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
