Определение
Първичната билиарна цироза, известна днес като първичен билиарен холангит (ПБХ), е автоимунно заболяване на черния дроб. При него имунната система атакува и постепенно разрушава малките жлъчни пътища в черния дроб. Това води до натрупване на жлъчка и токсини – състояние, наречено холестаза – което с времето уврежда чернодробната тъкан, причинява фиброза (втвърдяване) и в по-късните стадии – цироза. Понятието „първична билиарна цироза“ е въведено през 1949 г., но през 2014 г. то е заменено с „първичен билиарен холангит“, тъй като цирозата е характеристика само на късния стадий на болестта.
Епидемиология
Първичната билиарна цироза (ПБЦ) е рядко автоимунно чернодробно заболяване с разпространение в световен мащаб, но с отчетливи географски и демографски различия. Според епидемиологични проучвания, честотата на новите случаи (инцидентност) варира между 0.33 и 5.8 на 100 000 души годишно, а разпространението (превалентност) — между 1.9 и 40.2 на 100 000 души. През последните десетилетия се наблюдава нарастване на случаите, особено по отношение на превалентността. Това вероятно се дължи на подобряване на диагностичните методи, по-добра информираност за заболяването, дигитализация на пациентските досиета, по-активно откриване на случаи и увеличена преживяемост. Най-високи стойности на честота и разпространение са отчетени в Северна Америка и Северна Европа. Причината за тези географски различия не е напълно изяснена — възможно е да отразяват реални вариации в заболеваемостта, но също така може да се дължат на разлики в качеството и методологията на проведените проучвания. ПБЦ засяга предимно жени, като съотношението жени към мъже е поне 9:1. Това прави заболяването един от най-типичните примери за женско преобладаване в автоимунните болести. Генетични фактори, като загуба на Х-хромозома при жените или на Y-хромозома при мъжете, може да играят роля за тази полова предразположеност. Някои по-нови данни обаче предполагат, че делът на диагностицираните мъже се увеличава.
Заболяването се диагностицира най-често между 30- и 60-годишна възраст, с пик около петото десетилетие от живота. Въпреки това има документирани случаи както при юноши, така и при възрастни хора над 90 години. При жените над 45 години разпространението може да надхвърли 1 на 800 души. В някои региони на САЩ и Великобритания се смята, че до 1 на 4 000 души живее с ПБЦ — значително по-често, отколкото в Южна Америка или Африка, където заболяването вероятно остава недооценено поради по-слаба диагностика. Съществува и вероятност за фамилна обремененост — при роднини от първа степен рискът от развитие на ПБЦ може да е до 500 пъти по-висок от средния за населението. Дали този риск е по-изразен при роднини от същото или следващо поколение все още е обект на изследване. Интересно е, че разпространението на ПБЦ изглежда по-високо в географски ширини, отдалечени от екватора — модел, наблюдаван и при други автоимунни заболявания като множествената склероза.
Етиопатогенеза
Първичната билиарна цироза (ПБЦ) има автоимунна природа. Заболяването възниква, когато имунната система по погрешка атакува малките жлъчни пътища вътре в черния дроб, особено най-ранно засегнати са т.нар. интралобуларни канали и каналите на Херинг. Това води до хронично възпаление и постепенно разрушаване на тези пътища. Над 90% от хората с ПБЦ имат в кръвта си антимитохондриални антитела антимитохондриални антитела , насочени срещу ензимен комплекс, наречен пируват дехидрогеназа (PDC-E2), разположен в митохондриите. Дори при пациенти без откриваеми антимитохондриални антитела при стандартни тестове, по-чувствителни методи обикновено ги откриват. ПБЦ често се съчетава с други автоимунни заболявания, като Синдром на Сьогрен, Системна склеродермия, Ревматоиден артрит, Системен лупус, Тиреоидит на Хашимото и Цьолиакия. Това предполага общи генетични и имунологични механизми. Съществуват доказателства за генетична предразположеност – заболяването се среща по-често сред роднини и близнаци, както и сред хора с други автоимунни състояния. Генетични изследвания идентифицират множество гени, участващи в имунната регулация, като IL12A, IL12RB2, HLA, TYK2, SH2B3 и други. Освен това, някои изследвания свързват заболяването с въздействие от околната среда. Един специфичен вид бактерия – Novosphingobium aromaticivorans – може да предизвика имунна реакция, която „обърква“ организма и го кара да атакува собствените си митохондриални протеини. Това се дължи на структурна прилика между бактериалните и човешките протеини – процес, наречен кръстосана реактивност. Основен механизъм за развитие на болестта е загубата на имунна толерантност към митохондриалния комплекс PDC-E2. Части от този протеин могат да се освобождават от клетките при смъртта им и да предизвикват автоимунен отговор. При някои пациенти се наблюдават и автоантитела срещу други клетъчни протеини, като gp210 и p62, които също се свързват с хода и тежестта на заболяването. Обобщено, ПБЦ се дължи на сложно взаимодействие между генетични фактори, автоимунна дисфункция и въздействия от околната среда.
Клинична картина
Първичната билиарна цироза може да протича дълго време без явни симптоми, но в хода на заболяването се появяват различни оплаквания, които засягат както физическото, така и психическото състояние на пациента.
Основни симптоми:
- Умора (физическа и психическа) – среща се при около 80% от пациентите и често е най-обезпокояващият симптом. Тя не се влияе пряко от степента на чернодробно увреждане, трудно се обяснява и лекува, но значително влошава качеството на живот. Важно е да се търсят и лекуват други възможни причини за умората, като депресия, анемия, затлъстяване, хипотиреоидизъм и странични ефекти от лекарства.
- Сърбеж (пруритус) – наблюдава се при 20% до 70% от пациентите и може да се появи на всеки етап от болестта, включително при нормални чернодробни изследвания. Сърбежът обикновено е слабо до умерено изразен, с усещане за мравучкане, парене или пълзене по кожата. Често се засилва вечер и през нощта, а през лятото обикновено намалява. Най-често засяга дланите, стъпалата, лицето, гърба и скалпа. В редки случаи сърбежът може да бъде силен и трудно поддаващ се на лечение, като понякога се стига дори до необходимост от чернодробна трансплантация.
- Сухота на кожата и очите – също често срещани, особено при пациенти с придружаващи автоимунни заболявания като синдрома на Сьогрен.
- Жълтеница (иктер) – пожълтяване на кожата и очите, което се проявява в по-напредналите стадии на заболяването.
- Кожни изменения – включват ксантелазми (жълтеникави петна около очите) и ксантоми (мастни отлагания по кожата), свързани с повишени нива на холестерол.
- Намалена костна плътност и риск от фрактури – ПБЦ води до нарушения в костния метаболизъм и увеличава риска от остеопороза.
- Усложнения при напреднало заболяване:
Когато ПБЦ прогресира до цироза на черния дроб, могат да се появят сериозни усложнения като:
- Асцит – натрупване на течност в коремната кухина
- Спленомегалия – увеличен далак
- Разширени вени на хранопровода (езофагеални варици) – с риск от кръвоизливи
- Чернодробна енцефалопатия – нарушена мозъчна функция, включително в тежки случаи – кома
- Автоимунни заболявания
При до 80% от болните се наблюдава и друго автоимунно заболяване, най-често:
Тези състояния могат допълнително да усложнят клиничната картина и изискват паралелно наблюдение и лечение
Диагноза
Диагностицирането на първичната билиарна цироза (ПБЦ) обикновено не е трудно и често се случва още в ранен стадий, когато пациентът все още няма симптоми. В повечето случаи заболяването се открива случайно при рутинни кръвни изследвания, особено при повишени чернодробни ензими като алкална фосфатаза (ALP) и гама-глутамил трансфераза (GGT).
Диагнозата може да бъде заподозряна и в други клинични ситуации:
- при пациенти с други автоимунни заболявания (напр. ревматоиден артрит);
- при изследване на причина за хроничен сърбеж;
- при необяснено повишени нива на холестерол;
- след раждане, ако има задържана холестаза.
Основни диагностични критерии:
Лабораторни изследвания:
- Повишени стойности на ALP и GGT още в ранните стадии.
- В по-късни стадии – повишен билирубин.
- Автоантитела (серологични маркери):
- Антимитохондриални антитела (AMA) – откриват се при 90–95% от пациентите и са насочени срещу митохондриалния ензимен комплекс PDC-E2.
- При AMA-отрицателни пациенти, по-чувствителни методи често доказват наличието им.
- Други антитела, които могат да се открият:
anti-gp210 – свързани с по-бързо прогресиране към чернодробна недостатъчност;
anti-p62 – също индикатор за тежестта на заболяването;
anti-centromere – асоциират се с портална хипертония;
anti-sp100 и anti-np62 – срещат се при част от болните, но не са специфични.
Ултразвук на коремни органи, магнитно-резонансна холангиопанкреатография или компютърна томография (КТ) се използват за изключване на механично запушване на жлъчните пътища (например от камъни или тумори), което може да доведе до вторична билиарна цироза.
Обикновено не е необходима, ако има типични клинични и серологични данни.
Прави се, когато:
- липсват специфични автоантитела; има съмнение за друго чернодробно заболяване, като автоимунен хепатит или неалкохолен стеатохепатит; е нужно да се определи стадият на чернодробната фиброза и има допълнителни извънчернодробни съпътстващи заболявания.
- В обобщение, диагнозата на ПБЦ се поставя на базата на характерни кръвни изследвания, наличие на антимитохондриални антитела и изключване на други причини за чернодробно увреждане. Биопсията се използва като допълнителен инструмент в по-неясни случаи.
Лечение
Лечението на първичната билиарна цироза има за цел да забави прогресията на заболяването, да контролира симптомите и да предотврати усложненията. Основният медикамент, който се използва, е урсодезоксихолевата киселина (UDCA). Тя подобрява чернодробните ензими, забавя увреждането на черния дроб и намалява необходимостта от чернодробна трансплантация. Обикновено чернодробните показатели се подобряват след няколко седмици, като ефектът се оценява най-пълно след шест до девет месеца и отново след една година. Въпреки това, при около 40% от пациентите не се наблюдава достатъчен отговор.
При пациенти, които не се повлияват добре от UDCA или не го понасят, се прилага обетихолева киселина (OCA), която подобрява жлъчния поток чрез активиране на специфичен рецептор. Тя се започва в ниска доза и при нужда се увеличава. Най-честият ѝ страничен ефект е сърбежът. Други медикаменти, които се използват при пациенти с недостатъчен отговор към UDCA, са фибратите
Симптомите на заболяването също изискват лечение, като най-честият такъв е сърбежът. Първоначално се използват свързващи жлъчните киселини смоли, като холестирамин, които облекчават сърбежа, но може да предизвикат подуване и запек.
Умората е друг чест и силно влошаващ качеството на живот симптом, но към момента няма одобрени лекарства за нея. Лечението включва откриване и контрол на допринасящи фактори като анемия, хипотиреоидизъм или депресия, както и насърчаване на физическа активност. Хранителните дефицити, свързани с нарушена абсорбция на мастноразтворимите витамини A, D, E и K, също трябва да се коригират, особено при повишен билирубин. Поради повишения риск от остеопороза при ПБЦ, пациентите трябва да бъдат изследвани и лекувани при нужда.
Алкохолът трябва да бъде избягван напълно, тъй като може да влоши увреждането на черния дроб. При пациенти с напреднало заболяване и чернодробна недостатъчност единствената възможност за излекуване е чернодробната трансплантация. Резултатите след трансплантация са много добри, като преживяемостта след пет години е 80–85%, което е по-високо в сравнение с много други чернодробни заболявания.
Прогноза
Прогнозата при пациенти с първична билиарна цироза (ПБЦ) значително се подобри след въвеждането на урсодеоксихолева киселина (UDCA) като стандартно лечение. Клинични проучвания и наблюдателни изследвания показват, че UDCA ефективно подобрява чернодробната биохимия, забавя хистологичното увреждане на черния дроб и увеличава преживяемостта без необходимост от трансплантация.
Прогнозата при пациентите, лекувани с UDCA, зависи в голяма степен от това как организмът им реагира на лечението. При хора без чернодробна цироза, които постигат нормализиране на чернодробните ензими след започване на терапията, преживяемостта е отлична и сравнима с тази на общото население. Обратно, при пациенти, чиито чернодробни показатели остават извън нормата въпреки лечението, прогнозата е значително по-неблагоприятна.
Най-важните биохимични показатели, използвани за оценка на отговора към UDCA, са алкалната фосфатаза (ALP) и общият билирубин. Определени са различни критерии за „отговор“ на лечението, базирани на стойностите на тези ензими след 6 до 24 месеца терапия в стандартната доза (13–15 mg/kg/ден). Още при поставянето на диагнозата, пациентите могат да бъдат стратифицирани според вероятността да отговорят на UDCA, което позволява навременното започване на втора линия терапия при онези с висок риск от неуспех, още преди да се потвърди, че UDCA не е ефективна.
Рискът от развитие на хепатоцелуларен карцином (HCC) при ПБЦ е относително нисък, но се увеличава при мъже и при пациенти, които не показват подобрение след 12 месеца лечение с UDCA.
При пациентите, на които се извърши чернодробна трансплантация, болестта може да се възвърне. Данните показват рецидив при около 18% от случаите пет години след трансплантацията и до 30% след десет години. Засега не съществува яснота относно конкретните рискови фактори за повторна поява на заболяването след трансплантация.
Референции:
