Рак на белия дроб

Определение

Белодробният рак, известен също като белодробен карцином, е злокачествен тумор, който възниква в белите дробове. Той се причинява от генетични увреждания на ДНК на клетките в дихателните пътища или в белодробния паренхим, които често са резултат от тютюнопушене или вдишване на вредни химикали. Увредените клетки придобиват способността да се делят неконтролируемо, което води до образуването на злокачествен тумор. Без лечение туморът се разпространява в белите дробове, нарушавайки тяхната функция. В крайна сметка белодробните тумори метастазират, разпространявайки се към други части на тялото.

Класификация

Класификацията на белодробния рак се основава на вида клетки, от които произхожда туморът, тъй като туморите, произхождащи от различни клетки, имат различно развитие и реагират различно на лечението. Съществуват два основни типа белодробен рак, категоризирани според размера и външния вид на злокачествените клетки, наблюдавани от хистопатолог под микроскоп:

1. Дребноклетъчен белодробен рак (SCLC):

Съставлява около 15% от случаите на белодробен рак. Туморите обикновено се намират близо до центъра на белите дробове, в големите дихателни пътища. Клетките са малки, с неясно очертани граници, малко цитоплазма, много митохондрии и характерни ядра с гранулиран хроматин и липса на видими ядърца.

2. Недребноклетъчен белодробен рак (NSCLC):

Съставлява около 85% от случаите на белодробен рак. Включва три основни подтипа:

• Аденокарцином:

Съставлява около 40% от случаите на белодробен рак. Клетките растат в триизмерни групи, приличат на жлезисти клетки и могат да произвеждат муцин. Подкласифицира се според характеристиките на растежа: лепидичен (най-малко агресивен), ацинарен и папиларен, или микропапиларен и солиден модел (най-агресивен).

• Плоскоклетъчен карцином:

Около 30% от случаите на белодробен рак. Обикновено се появяват близо до големите дихателни пътища. Туморите се състоят от пластове клетки с кератинови слоеве, а в центъра на тумора често се наблюдава кухина и смърт на клетките.

• Едроклетъчен карцином:

По-малко от 10% от случаите на белодробен рак. Клетките са големи, с изобилна цитоплазма, големи ядра и видими ядърца.

3. Рядки типове белодробен рак:

Съставляват около 10% от случаите. Включват смесени подтипове (напр. аденосквамозен карцином) и редки подтипове като карциноидни тумори и саркоматоидни карциноми.

За потвърждаване на класификацията на белодробния рак се използва имунохистохимия.

Причини

1. Тютюнопушене:

Тютюнопушенето е основната причина за белодробен рак, отговорна за повечето случаи. Цигареният дим съдържа канцерогенни вещества, които увреждат клетките, изстилащи белите дробове. При вдишване на цигарен дим канцерогените причиняват промени в тъканта на белите дробове почти незабавно. Първоначално тялото може да се опита да поправи уврежданията, но с повтарящото се излагане на дим здравословните клетки стават все по-увредени, което в крайна сметка води до развитие на рак.

2. Пасивно тютюнопушене:

Излагането на вторичен дим също увеличава риска от белодробен рак, дори при хора, които сами не пушат.

3. Други причини:

• Белодробният рак може да се развие и при хора, които никога не са пушили или не са били изложени на вторичен дим. В тези случаи причината често остава неясна.
• Рискови фактори могат да бъдат излагането на вредни химикали (като азбест, радон, арсен или замърсители във въздуха), генетична предразположеност или други заболявания на белите дробове.

Рискови фактори

Редица фактори могат да увеличат риска от развитието на белодробен рак. Някои от тези фактори могат да бъдат контролирани, например чрез спиране на тютюнопушенето. Други фактори, като фамилна анамнеза, не могат да бъдат контролирани.

Фактори на риск за белодробен рак включват:

• Тютюнопушене

Рискът от белодробен рак нараства с броя на изпушените цигари на ден, както и с броя на годините, през които сте пушили. Отказването от пушенето на всяка възраст значително намалява риска от развитието на заболяването.

• Излагане на вторичен дим

Дори и да не пушите, рискът от белодробен рак се увеличава, ако сте в среда, където хората около вас пушат. Вдишването на дима от цигарите на други хора се нарича вторичен дим.

• Предишна лъчева терапия

Ако сте получавали лъчева терапия в областта на гърдите за друг вид рак, рискът от развитието на белодробен рак може да се увеличи.

• Излагане на радонов газ

Радонът се образува при естествения разпад на уран в почвата, скалите и водата. В крайна сметка той се превръща в част от въздуха, който дишаме. Небезопасни нива на радон могат да се натрупат във всяка сграда, включително в домовете.

• Излагане на канцерогенни вещества

Излагането на канцерогенни вещества на работното място може да увеличи риска от развитие на белодробен рак. Рискът ще бъде още по-висок, ако сте пушач. Канцерогени, свързани с риска от белодробен рак, включват азбест, арсен, хром и никел.

• Фамилна анамнеза за белодробен рак

Хората, чиито родители, братя, сестри или деца са страдали от белодробен рак, имат повишен риск от заболяването.

Патогенеза

Патогенезата на белодробния рак включва серия от сложни биологични процеси, които водят до образуването и разпространението на злокачествени тумори в белите дробове. Този процес започва с генетични мутации в ДНК на клетките, които нарушават нормалния клетъчен цикъл и водят до неконтролируем растеж и делене на клетките.

1. Генетични мутации и увреждане на ДНК:

Белодробният рак започва с натрупване на мутации в ДНК на клетките, които изстилат дихателните пътища или алвеолите на белите дробове. Тези мутации могат да бъдат причинени от тютюнопушене, излагане на цигарен дим и вредни химикали, както и генетична предразположеност към клетъчни мутации. Мутациите засягат гени, които регулират клетъчния растеж, делене и смърт (напр. онкогени и тумор-супресорни гени).

2. Нарушаване на клетъчния цикъл:

Нормалните клетки се делят и умират по строго регулиран начин. При белодробния рак мутациите в ДНК водят до:

• Активиране на онкогени (гени, които стимулират растежа на клетките).
• Деактивиране на тумор-супресорни гени (гени, които спират неконтролирания растеж и подпомагат репарацията на ДНК).

Това води до неконтролируемо делене на клетките и предотвратява тяхната програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

3. Образуване на злокачествен тумор:

Клетките с увредена ДНК започват да се делят неконтролируемо, образувайки маса от анормални клетки, наречена тумор. Туморите могат да бъдат:

• Доброкачествени: Не се разпространяват в други части на тялото.
• Злокачествени: Инвазивни и способни да се разпространяват (метастазират).

4. Инвазия и разрушаване на тъканите:

Злокачествените тумори нарастват и навлизат в съседните здрави тъкани, разрушавайки нормалната структура на белите дробове. Това води до нарушаване на дихателната функция и симптоми като кашлица, затруднено дишане и кръвохаркане.

5. Метастазиране:

С напредването на заболяването раковите клетки могат да се отделят от първичния тумор и да се разпространят чрез кръвта или лимфната система към други части на тялото (напр. черен дроб, кости, мозък). Метастазите запазват характеристиките на първичния тумор и продължават да растат, причинявайки допълнителни увреждания.

6. Роля на имунната система:

В нормални условия имунната система разпознава и унищожава анормални клетки. При белодробния рак раковите клетки развиват механизми за „избягване“ на имунния надзор, което позволява на тумора да расте и да се разпространява.

7. Промени в клетъчния метаболизъм:

Раковите клетки често променят начина си на енергиен обмен, за да поддържат бързия си растеж. Това явление е известно като „метаболитна програмация“ и включва прекомерна употреба на глюкоза (ефект на Варбург).

Клинична картина

Ранният белодробен рак често протича безсимптомно. Когато симптомите възникнат, те обикновено са неспецифични – кашлица, затруднено дишане или болка в гърдите, които могат да се различават при различните хора. Тези, които имат хронична кашлица, обикновено съобщават за увеличаване на честотата или интензивността й. Около един от четирима души има жилки кръв в храчките, която може да варира от малки нишки в храчките до големи количества. Около половината от диагностицираните с белодробен рак изпитват затруднено дишане, докато 25–50% имат тъпа, постоянна болка в гърдите, която е локализирана на едно и също място с течение на времето. Освен респираторни симптоми, някои хора изпитват и системни симптоми, включително загуба на апетит, отслабване на тегло, обща слабост, повишена температура и нощно изпотяване.

Някои по-редки симптоми могат да посочват тумори в определени локации. Туморите в гръдния кош могат да причинят затруднения в дишането чрез обструкция на трахеята или увреждане на нерва към диафрагмата; затруднено преглъщане чрез компресия на хранопровода; дрезгавост на гласа чрез увреждане на нервите на ларинкса; и синдром на Клод-Бернард-Хорнер чрез увреждане на симпатиковата нервна система. Синдромът на Хорнер е често срещан и при тумори в горната част на белия дроб, известни като тумори на Панкоас-Тобиас, които също причиняват болка в рамото, която се простира по страната на ръката към малкия пръст, както и разрушаване на най-горните ребра. Подути лимфни възли над ключицата могат да насочват към тумор, който се е разпространил в гръдния кош. Тумори, които затрудняват движението на кръвта към сърцето, могат да причинят синдром на горна куха вена (подуване на горната част на тялото и затруднено дишане), докато тумори, които инфилтрират областта около сърцето, могат да причинят натрупване на течност около сърцето, аритмия и сърдечна недостатъчност.

Около един от трима души с диагностициран белодробен рак имат симптоми, причинени от метастази извън белите дробове. Белодробният рак може да метастазира навсякъде в тялото, с различни симптоми в зависимост от локализацията на метастазите. Метастази в мозъка могат да причинят главоболие, гадене, повръщане, припадъци и неврологични дефицити. Метастази в костите могат да причинят болка, костни фрактури и компресия на гръбначния мозък. Метастази в костния мозък могат да намалят броя на кръвните клетки и да причинят левкоеритробластоза (незрели клетки в кръвта). Метастази в черния дроб могат да причинят уголемяване на черния дроб, болка в горния десен квадрант на корема, треска и отслабване.

Белодробните тумори често отделят хормони, които променят функционирането на организма, което води до необичайни симптоми, наречени паранеопластични синдроми. Неподходящото освобождаване на хормони може да причини драматични промени в концентрациите на електролити в кръвта. Най-често срещана е хиперкалциемията (високо ниво на калций в кръвта), причинена от свръхпродукция на паратиреоиден хормон-свързан протеин или паратхормон. Хиперкалциемията може да се прояви като гадене, повръщане, болка в корема, запек, повишена жажда, често уриниране и променено психическо състояние. Хората с белодробен рак също често имат хипокалиемия (ниско ниво на калий) поради неподходяща секреция на адренокортикотропен хормон, както и хипонатриемия (ниско ниво на натрий) поради свръхпродукция на антидиуретичен хормон или атриален натриуретичен пептид. Около един от трима души с белодробен рак развиват барабанни пръсти. Различни автоимунни заболявания могат да възникнат като паранеопластични синдроми при хора с белодробен рак, включително синдром на Ламберт-Ийтън (който причинява мускулна слабост), сензорни невропатии, мускулни възпаления, отоци на мозъка и автоимунно увреждане на малкия мозък, лимбичната система или мозъчния ствол. До един от дванадесет души с белодробен рак имат паранеопластична повишена съсирваемост на кръвта, включително мигриращ тромбофлебит, тромби в сърцето и дисеминирана интраваскуларна коагулация (тромбозиране в цялото тяло). Паранеопластични синдроми, засягащи кожата и бъбреците, са редки, като всеки от тях се среща при до 1% от хората с белодробен рак.

Диагноза

Диагностицирането на белодробен рак включва няколко стъпки и методи, които позволяват точно установяване на наличието, локализацията, разпространението и характера на туморното образувание. Ето основните методи, използвани за диагностика на белодробен рак, базирани на предоставената информация:

1. Образни изследвания

• Рентгенография на гръдния кош:

Първоначален метод за оценка на наличието на туморни маси, ателектаза, плеврален излив или други аномалии. Някои тумори може да не се визуализират на рентген.

• Компютърна томография (КТ):

По-подробно изследване, което показва размерите, локализацията и броя на туморите. Помага за идентифициране на метастази в близки и далечни органи.

• Позитронно-емисионна томография (ПЕТ) или ПЕТ-КТ:

Използва се за оценка на метастази в тялото. ПЕТ сканирането е по-малко ефективно за мозъчни метастази, затова се препоръчва допълнително изследване.

• Магнитно-резонансна томография (МРТ):

Използва се за оценка на мозъчни метастази, особено при пациенти с NSCLC (немалкоклетъчен белодробен карцином) или големи тумори. Ако МРТ не е налично, може да се използва КТ.

2. Биопсия

Хистологично изследване. Окончателната диагноза на белодробен рак изисква биопсия от съмнителната тъкан. Биопсията може да бъде извършена чрез:

• Бронхоскопия: Използва се фиброоптичен бронхоскоп за вземане на тъкан от белите дробове.
• Тънкоиглена аспирационна биопсия: Минимално инвазивна процедура за вземане на тъкан под рентгенов или ехографски контрол.
• Течна биопсия: Вземане на проба от кръв или друга телесна течност за откриване на циркулираща туморна ДНК.

Биопсията позволява определяне на типа и степента на злокачественост на рака.

3. Оценка на разпространението (стадиране)

Използват се ПЕТ-КТ, МРТ и КТ за идентифициране на метастази в мозъка, костите, черния дроб и надбъбречните жлези. При подозрение за метастази, може да се извърши биопсия на подозрителните области за потвърждение.

4. Диференциална диагностика

Белодробните тумори често приличат на други заболявания, като:

• Доброкачествени образувания
• Инфекциозни огнища (туберкулоза, хистоплазмоза, кокидиоидомикоза). За точно диагностициране е необходимо хистологично изследване.

5. Скрининг при високорискови пациенти

При високорискови пациенти (например дългогодишни пушачи) се използва нискодозова КТ за ранно откриване на белодробен рак. До 30% от изследваните пациенти имат белодробни възли, но повечето са доброкачествени.

6. Допълнителни изследвания

• Лабораторни тестове: Анализи на кръвта за маркери, свързани с рака.
• Функционални тестове на белите дробове: За оценка на дихателната функция преди лечение.

Лечение

Лечението на белодробния рак е комплексен процес, който зависи от типа на рака, неговата степен на разпространение и здравословното състояние на пациента. Основните подходи включват хирургично лечение, химиотерапия, лъчелечение, приложение на целеви молекулярни терапии и имунни инхибитори.

1. Дребноклетъчен белодробен рак (Small-cell lung cancer, SCLC)

Ограничена фаза (Limited-stage SCLC)

• Химиотерапия + лъчетерапия:

Препоръчва се комбинация от химиотерапия (4–6 цикъла) с платин-базирани препарати (цисплатин или карбоплатин) и етопозид или иринотекан. Радиационната терапия (45 Gy два пъти дневно) се прилага паралелно с първите два цикъла химиотерапия. Ремиссия се постига при до 80% от пациентите, но често се наблюдава рецидив. Може да се извърши и профилактично облъчване на главата, което намалява риска от мозъчни метастази и подобрява преживяемостта.

Разширена фаза (Extensive-stage SCLC)

• Химиотерапия + имунни инхибитори:

Първичната терапия включва етопозид с цисплатин или карбоплатин. Радиационната терапия се използва само за облекчаване на симптоми. Добавянето на имунен инхибитор (като атезолизумаб) удължава средната продължителност на живота с около 2 месеца.

• Втора линия терапия:

При рецидив се използват топотекан или лурбектедин, както и други химиотерапевтични агенти (иринотекан, паклитаксел, доцетаксел и др.).

2. Недребноклетъчен белодробен рак (Non-small-cell lung cancer, NSCLC)

Ранни стадии (I и II)

• Хирургия:

Препоръчва се лобектомия (премахване на засегнатия лоб на белия дроб). При пациенти, които не могат да понесат лобектомия, се извършва сегментектомия или клиновидна резекция. При централно разположени тумори може да се извърши пневмонектомия (премахване на целия бял дроб).

• Радиационна терапия:

За пациенти, които не могат да бъдат оперирани, се използва стереотактична радиационна терапия (няколко сесии за 1–2 седмици).

• Химиотерапия:

При стадия II се прилага след операцията (4 цикъла с цисплатин или карбоплатин в комбинация с винорелбин, пеметрексед или гемцитабин).

Локално напреднал рак (Стадий III)

• Комбинирана терапия:

При ограничено разпространение: хирургия, последвана от химиотерапия и радиационна терапия. При големи тумори (T4) или неоперабилни случаи: комбинация от химиотерапия, радиационна терапия и имунотерапия (дурвалумаб). Комбинираната химио- и радиационна терапия подобрява оцеляването, но има по-тежки странични ефекти.

Напреднал рак (Стадий IV)

• Таргетни терапии:

При мутации в рецептора на ендотелния растежен фактор (EGFR) се използват инхибитори на EGFR (осимертиниб, ерлотиниб, гефитиниб и др.). При мутации в ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) се използват инхибитори на ALK (кризотиниб, алектиниб, бригатиниб и др.). При мутации в MET, BRAF, ROS1, NTRK или RET се използват съответните целеви терапии.

• Имунотерапия + химиотерапия:

При липса на целеви мутации: комбинация от химиотерапия и имунни инхибитори (пембролизумаб, атезолизумаб, ниволумаб + ипилимумаб). Втора линия терапия: доцетаксел + рамуцирумаб.

3. Палиативна грижа

Палиативната грижа е важна част от лечението на белодробния рак и се фокусира върху облекчаване на симптомите и подобряване на качеството на живот.

4. Симптоми от заболяването и лечението им

• Задух

Кислородна терапия, морфин в ниски дози, стероиди или антибиотици при инфекции. При блокиране на дихателните пътища: стентиране, брахитерапия или аблация.

• Болка

При лека болка се използва ацетаминофен (парацетамол) или нестероидни противовъзпалителни средства. При умерена или тежка болка се използват опиоиди. При невропатна болка се използват антиконвулсанти или антидепресанти.

• Кашлица:

Опиоиди или лекарства за потискане на кашлицата.

• Лечение на терминални симптоми:

При терминални случаи се използват лекарства за намаляване болката, кашлицата и секретирането с антихолинергични препарати.

5. Промени в начина на живот

Незабавно спиране на тютюнопушенето, подобряване на хранителния режим и физическата активност, психологическа подкрепа и консултации.

Прогноза

Около 19% от хората, диагностицирани с рак на белия дроб, оцеляват пет години след диагностицирането , въпреки че прогнозата варира в зависимост от стадия на заболяването при диагностицирането и вида на рака на белия дроб. Прогнозата е по-добра за хора с рак на белия дроб, диагностициран в по-ранен стадий; тези, диагностицирани в най-ранния TNM стадий, IA1 (малък тумор, без разпространение), имат двугодишна преживяемост от 97% и петгодишна преживяемост от 92%. Тези, диагностицирани в най-напреднал стадий, IVB, имат двугодишна преживяемост от 10% и петгодишна преживяемост от 0%. Петгодишната преживяемост е по-висока при жените (22%), отколкото при мъжете (16%). Жените са склонни да бъдат диагностицирани с по-малко напреднало заболяване и имат по-добри резултати от мъжете, диагностицирани на същия етап. Средната петгодишна преживяемост също варира в целия свят.

Референции:

• https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lung-cancer/symptoms-causes/syc-20374620
• https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/lung-cancer/diagnosis-treatment/drc-20374627
• https://en.wikipedia.org/wiki/Lung_cancer
• https://medlineplus.gov/lungcancer.html