Резюме
Рак на панкреаса е злокачествено заболяване, при което клетките в панкреаса (задстомашната жлеза) започват да се делят неконтролируемо и образуват тумор. Тези клетки могат да проникват и в други части на тялото. Съществуват различни видове рак на панкреаса, но най-честият е панкреатичният аденокарцином, който представлява около 90% от всички случаи. Той се развива в частта на панкреаса, която произвежда храносмилателни ензими. Освен него има и други, по-редки видове, които произлизат от различни клетъчни типове в панкреаса.
Епидемиология
Ракът на панкреаса е едно от най-смъртоносните онкологични заболявания в световен мащаб. Според данни на GLOBOCAN от 2012 година, той причинява над 331 000 смъртни случая годишно и се нарежда на седмо място сред водещите причини за смърт от рак както при мъжете, така и при жените. Петгодишната преживяемост след поставяне на диагнозата е изключително ниска – средно около 5% в световен мащаб.
Разпространението на заболяването не е еднакво във всички региони. Най-високи са честотите на новите случаи в Северна Америка, Западна и Северна Европа, както и в Австралия и Нова Зеландия. Най-ниска е честотата в Централна Африка и Южна Азия. Заболяването показва известни различия между половете. При мъжете най-висок риск от развитие на рак на панкреаса има в Армения, Чехия, Словакия, Унгария, Япония и Литва, докато най-нисък риск се наблюдава в Пакистан и Гвинея. При жените най-високата заболеваемост е регистрирана в Северна Америка, Западна и Северна Европа, както и в Австралия и Нова Зеландия. Най-ниска е заболеваемостта при жените в Централна Африка и Полинезия.
Заболеваемостта значително нараства с възрастта. Най-често ракът на панкреаса се диагностицира при хора над 70 години, като приблизително 90% от всички случаи са при пациенти на възраст над 55 години. Това прави възрастта един от основните рискови фактори за развитие на заболяването.
Видове
Ракът на панкреаса се разделя на няколко основни вида, в зависимост от типа клетки, от които произхожда туморът:
- Панкреатичен аденокарцином – Това е най-честата форма и съставлява около 90% от всички случаи. Той се развива от клетките в екзокринната част на панкреаса, които произвеждат храносмилателни ензими. Този тип рак често се нарича просто „рак на панкреаса“, защото е най-разпространен и обикновено има агресивно протичане.
- Невроендокринни тумори на панкреаса – Представляват около 1–2% от случаите. Те произхождат от хормонално активните (ендокринни) клетки на панкреаса. Невроендокринните тумори обикновено растат по-бавно и са по-малко агресивни в сравнение с аденокарциномите. Те могат да бъдат:
- Функциониращи (произвеждат хормони и причиняват симптоми)
- Нефункциониращи (не произвеждат хормони или не причиняват симптоми в началото)
- Други редки форми на рак на панкреаса – Те включват тумори, които също се развиват от екзокринните клетки, но не са аденокарциноми. Тези форми са по-рядко срещани и включват:
- Сквамозноклетъчен карцином
- Аденосквамозен карцином
- Муцинозни цистаденокарциноми
- Панкреатобластоми (по-чести при деца)
Етиология и рискови фактори
- Възраст, пол и етническа принадлежност
- Най-често се появява след 65-годишна възраст.
- По-рядък преди 40 години.
- Мъжете са малко по-застрашени от жените.
- В САЩ се наблюдава по-висока честота сред афроамериканците, докато в Африка заболяването е по-рядко.
- Тютюнопушене
- Продължителното пушене удвоява риска, особено при пушене на много цигари за дълъг период.
- След отказване, рискът намалява бавно и се изравнява с този на непушачите след около 20 години.
- Наднормено тегло и затлъстяване
Индекс на телесна маса (BMI) над 35 увеличава риска с около 50%.
- Наследственост и генетични синдроми
- 5–10% от случаите имат наследствен характер.
- Рискът е по-висок, ако има повече от един болен близък роднина, особено ако заболяването е било преди 50 г.
- Наследствени синдроми с повишен риск:
Наследствен панкреатит – 30–40% риск до 70 г.
Синдром на Peutz–Jeghers
FAMMM-PC (диспластичен невусен синдром)
Мутации в BRCA2, PALB2, ATM
Синдром на Lynch, Фамилна аденоматозна полипоза
MEN1 и von Hippel–Lindau – свързани с панкреатични невроендокринни тумори
- Хроничен панкреатит
- Почти утроява риска.
- Особено висок риск при наследствен панкреатит.
- Новопоявил се панкреатит при възрастен може да бъде ранен симптом на тумор.
- Диабет
- Има връзка с панкреатичния рак, особено при хора с тип 2 диабет от над 10 години.
- Новодиагностициран диабет може да бъде ранен признак на рак.
- Съществуват хипотези за влиянието на радиоактивен цезий (Cs-134 и Cs-137) върху развитието на панкреатични заболявания и диабет след ядрени инциденти (Фукушима, Чернобил).
- Хранене
Няма доказан пряк ефект от конкретни храни, но някои проучвания свързват леко повишен риск с:
- Преработени меса
- Червено месо
- Месо, приготвяно при високи температури (пържене, печене на скара и др.)
- Алкохол
- Прекомерната употреба на алкохол е водеща причина за хроничен панкреатит, който от своя страна повишава риска от рак.
- Директна връзка между алкохола и рака не е категорично установена, освен при много висока консумация (6+ напитки на ден).
- Често тютюнопушенето е объркващ фактор, когато се търси връзка с алкохола.
Патогенеза
Патогенезата на рака на панкреаса описва как се развива болестта на клетъчно и генетично ниво. Ракът често започва от предракови изменения, които могат, но не винаги прогресират до злокачествен тумор. Един от най-често срещаните предракови процеси е панкреатичната интраепителна неоплазия. Това са микроскопични промени, които се откриват дори при хора без диагноза рак. Те могат да преминат от нисък към висок риск и накрая да прераснат в инвазивен тумор. Над 90% от тези лезии съдържат мутации в гена KRAS, а в по-напреднали стадии се увреждат и други гени като CDKN2A (p16), TP53 и SMAD4.
Друг тип предраково изменение е интрадукталната папиларна муцинозна неоплазия, която се среща при около 2% от възрастните, като процентът се повишава с напредване на възрастта. Тези образувания имат около 25% шанс да се превърнат в рак и често съдържат мутации в гените KRAS, GNAS и RNF43. Дори след хирургично премахване на лезията, остава повишен риск за поява на рак в бъдеще.
Трети тип е муцинозната кистозна неоплазия (MCN), която засяга предимно жени. Тя може да остане доброкачествена или да се изроди в рак. Ако стане голяма, предизвиква симптоми или показва подозрителни характеристики, обикновено се премахва хирургично.
Четвъртият разпознат тип е интрадукталната тубулопапиларна неоплазия. Това е рядка форма, описана от СЗО през 2010 г., и представлява около 1 до 3% от всички панкреасни новообразувания. Приблизително половината от тези лезии преминават към инвазивна форма, а диагнозата им често изисква хистологично изследване, тъй като трудно се различават от други по образна диагностика.
След като ракът стане инвазивен, при най-честата форма – дуктален аденокарцином – се наблюдават често срещани мутации в четири основни гена: KRAS (в 95% от случаите), CDKN2A (също в 95%), TP53 (в 75%) и SMAD4 (в 55%), като последният е свързан с по-лоша прогноза. Други генетични промени включват мутации в компоненти на SWI/SNF комплекса, присъстващи в около 10 до 15% от случаите. Ракът променя и заобикалящата го микросреда, като секретира имуносупресивни вещества, които възпрепятстват имунната защита. Освен това активира фибробласти, които изграждат гъста мрежа от съединителна тъкан, блокираща достъпа на имунни клетки като CD8+ Т-клетки. Други клетки, като макрофаги и Т-регулатори, допълнително подпомагат растежа на тумора чрез отделяне на стимулиращи вещества.
При невроендокринните тумори, които са различни от аденокарциномите, не се наблюдава KRAS мутация. Вместо това, чести са мутации в гени като MEN1, DAXX, ATRX и mTOR. Невроендокринните тумори могат да възникнат и при хора със синдром на множествени ендокринни неоплазии тип 1 (MEN1), като около 40 до 70% от засегнатите развиват такъв тумор в хода на живота.
Клинична картина
Клиничната картина на рака на панкреаса често остава незабелязана в ранните стадии, тъй като заболяването обикновено не предизвиква характерни симптоми. Затова в повечето случаи диагнозата се поставя, когато ракът вече се е разпространил извън панкреаса, което значително влошава прогнозата. Изключение правят някои функционални невроендокринни тумори, които произвеждат хормони и могат да доведат до специфични симптоми в зависимост от вида на хормона.
Най-честите симптоми при панкреасен аденокарцином включват болка в горната част на корема или гърба, често с ирадиация от областта на стомаха към гърба. Локализацията на болката може да насочи към точното място на тумора в панкреаса. Болката може да се засилва през нощта, да стане постоянна и силна, като понякога се облекчава при навеждане напред. Във Великобритания около половината от новодиагностицираните случаи се откриват след посещение в спешно отделение поради болка или жълтеница. При две трети от пациентите основният симптом е болката, а при близо половината тя е съчетана с жълтеница. Само жълтеница без болка се среща при около 13% от случаите.
Жълтеницата се проявява с пожълтяване на кожата и склерите на очите, потъмняване на урината и понякога сърбеж, и е резултат от запушване на жлъчния канал от тумор в главата на панкреаса. Нерядко се наблюдава и необяснима загуба на тегло, причинена от липса на апетит или нарушено храносмилане, свързано с нарушена екзокринна функция на панкреаса.
Туморът може да притисне съседни органи и да затрудни изпразването на стомаха, което води до гадене и чувство за пълнота. Недобре смлените мазнини причиняват мазни, зловонни и трудни за отмиване изпражнения. Запекът също е често оплакване. Половината от пациентите имат диабет още при поставяне на диагнозата. Въпреки че дългогодишният диабет е рисков фактор, ракът може сам да причини диабет. Новопоявил се диабет при хора над 50 години значително повишава риска от рак на панкреаса в следващите три години.
Други находки включват спонтанна поява на кръвни съсиреци в порталната вена, дълбоките или повърхностните вени. Среща се при около 10% от случаите. Клиничната депресия е често съпътстващо състояние, наблюдавано при 10 до 20% от болните, понякога дори преди диагнозата. Други неспецифични симптоми включват обща слабост, лесна умора, сухота в устата, нарушения на съня и осезаема маса в корема.
При разпространение на болестта метастази могат да се появят в лимфни възли, черния дроб, перитонеума, дебелото черво или белите дробове, а по-рядко и в костите или мозъка. В някои случаи ракът в панкреаса не е първичен, а метастатичен от друг орган – най-често бъбреците, по-рядко дебелото черво, кожата, гърдите или белите дробове. В такива случаи понякога се извършва хирургия с лечебна или палиативна цел.
Диагноза
Диагнозата на панкреасния аденокарцином е трудна, тъй като симптомите обикновено се появяват в напреднал стадий и не са специфични. Те варират в зависимост от локализацията на тумора – главата, тялото или опашката на панкреаса – като най-честият симптом независимо от местоположението е необяснима загуба на тегло. Пациентите често съобщават и за гадене, повръщане, отпадналост. Туморите в главата на панкреаса обикновено причиняват жълтеница, болка, липса на апетит, тъмна урина и светли изпражнения, докато туморите в тялото и опашката по-често предизвикват болка без жълтеница.
Наскоро появил се диабет тип 2, особено трудно контролируем при хора над 50 години, може да бъде индиректен белег. Признаци като тромбози по кожата (синдром на Труссо), предишен панкреатит, или жълтеница с безболезнено увеличен жлъчен мехур (симптом на Куровазие) също повдигат съмнение за рак на панкреаса.
Изобразителната диагностика е основен метод за потвърждаване на диагнозата и определяне на оперативността на тумора. Най-често се използва компютърна томография (КТ) с контраст, която показва постепенно натрупване на контрастно вещество от тумора. Ендоскопски ултразвук дава допълнителна преценка и може да се комбинира с тънкоиглена биопсия при съмнение. Ядрено-магнитен резонанс, PET сканиране и MRCP (магнитнорезонансна холангиопанкреатография) също се използват в определени случаи. Ултразвукът на коремната кухина е по-евтин, но по-малко чувствителен, особено при малки тумори, но може да открие метастази в черния дроб или наличие на асцит.
Кръвните изследвания показват повишени стойности на конюгиран билирубин, гама-глутамилтрансфераза (GGT) и алкална фосфатаза при жлъчна обструкция. Туморният маркер CA19-9 често е повишен, но не е достатъчно чувствителен или специфичен за поставяне на диагноза, тъй като 5% от хората не могат да го произвеждат. Той се използва по-скоро за проследяване на вече диагностицирани случаи.
Всички пациенти с рак на панкреаса подлежат на генетично изследване, тъй като определени мутации имат прогностична стойност и изискват проследяване на близки роднини от първа степен.
Хистологично, най-често срещаният тип е аденокарцином, който под микроскоп показва слабо до умерено диференцирани жлезисти структури. Обикновено се наблюдава изразена дезмоплазия – образуване на гъста фиброзна строма, състояща се от различни клетъчни и извънклетъчни компоненти. Това води до слабо кръвоснабдяване и ниски нива на кислород в тумора (хипоксия), което възпрепятства ефективността на химиотерапията и затруднява лечението.
Лечение
Лечението на рак на панкреаса зависи от неговия стадий, мястото на тумора, общото състояние на пациента и типа на рака. Основният и най-често срещан тип е аденокарциномът на екзокринната част на панкреаса. Този рак често се открива в напреднал стадий, затова лечението трябва да се води от опитен екип от лекари в специализирани болници.
- Хирургично лечение
То е единственият шанс за излекуване, но е възможна само при около 20% от пациентите – тогава, когато туморът не е засегнал жизненоважни кръвоносни съдове и не е дал метастази. Предоперативно се правят образни изследвания (напр. скенер), за да се оцени дали туморът може да бъде напълно отстранен.
Видове операции:
- Процедура на Уипъл (Whipple): използва се при тумори в главата на панкреаса. Включва премахване на част от панкреаса, дванадесетопръстника, жлъчния мехур и понякога част от стомаха.
- Дистална панкреатектомия: използва се при тумори в тялото и опашката на панкреаса. Често се премахва и далакът.
- Палиативни операции: при напреднал рак за облекчаване на симптоми като жълтеница или чревна непроходимост.
Операцията крие рискове и изисква добро общо състояние на пациента. След операция понякога остават туморни клетки, което налага допълнително лечение.
2. Химиотерапия
Ако операцията е възможна, след нея се прилага адювантна химиотерапия
- Когато операция не е възможна:
Химиотерапията се използва за забавяне на растежа на тумора и подобряване на качеството на живот.
При някои пациенти с „гранично оперируеми“ тумори се прилага неоадювантна химиотерапия – с цел свиване на тумора до степен, която позволява операция
3. Лъчетерапия
Лъчетерапията има ограничена роля при рак на панкреаса:
- Може да се използва преди операция, за да се свие туморът.
- След операция – рядко, основно в рамките на клинични проучвания.
- При неоперабилни тумори – също с ограничен ефект, понякога в комбинация с химиотерапия.
4. Нови терапии
- Таргетна терапия и имунотерапия
При определени генетични мутации може да се прилага таргетна терапия – лекарства, които действат върху конкретни генетични промени в тумора. Затова се препоръчва генетично изследване при всички пациенти.
Ново направление в лечението – персонализирани mRNA ваксини, създадени от собствените туморни клетки на пациента. Те се използват за активиране на имунната система. Първите резултати от клинични проучвания са обещаващи.
5. Лечение на невроендокринни тумори
Този вид рак е по-рядък и се лекува по различен начин:
- Малки тумори понякога се проследяват без лечение.
- Операция – при локализирани или слабо разпространени тумори.
- Медикаменти
- При метастази в черния дроб може да се обмисли трансплантация или локални терапии (радиоаблация, емболизация и др.).
6. Палиативна грижа
Тъй като ракът на панкреаса често се открива в късен стадий, палиативното лечение е важно за облекчаване на симптомите:
- Контрол на болката – с лекарства или чрез блокада на нервите в корема.
- Жълтеница – отстранява се чрез поставяне на стент в жлъчните пътища.
- Храносмилателни проблеми – лекуват се с панкреатични ензими, диета и медикаменти.
- Гадене и повръщане – управляват се с лекарства, вкл. прокинетици.
- Психологическа подкрепа – често необходима за справяне с тежката диагноза.
Прогноза
Прогнозата при рак на панкреаса зависи от вида на тумора, стадия на заболяването при поставяне на диагнозата и общото здравословно състояние на пациента. Най-честата форма – панкреатичният аденокарцином – обикновено се открива късно, когато ракът вече е локално напреднал или е дал метастази в други органи. Това значително намалява шансовете за успешно лечение. При тези напреднали стадии, които обхващат над 80% от случаите, дори и най-съвременните химиотерапевтични режими рядко осигуряват преживяемост, по-дълга от една година. Петгодишната преживяемост остава много ниска – в САЩ тя е нараснала от около 2% през 70-те години на миналия век до около 6% в началото на 21-ви век. В редките случаи, когато ракът се открие рано – при тумор под 2 сантиметра, без метастази – преживяемостта е значително по-добра. При такава ранна диагноза около 20% от пациентите живеят повече от пет години след лечението.
Генетичните фактори също играят роля в прогнозата. Установено е, че над 1500 гена са свързани с по-добър или по-лош изход от заболяването. Например, висока активност на гени като C-Met и MUC-1 се свързва с по-лоша прогноза, докато други като PELP1 могат да бъдат свързани с по-дълга преживяемост.
При невроендокринните тумори на панкреаса, които се срещат много по-рядко, прогнозата обикновено е по-добра. Много от тези тумори са доброкачествени и не предизвикват симптоми. Дори когато не могат да бъдат отстранени хирургично, средната петгодишна преживяемост е около 16%, като точната прогноза зависи от вида и темпа на развитие на тумора. Бавнорастящите форми имат значително по-добър изход в сравнение с по-агресивните видове.
Като цяло ракът на панкреаса остава едно от най-трудно лечимите онкологични заболявания, особено при екзокринните форми. Въпреки това напредъкът в областта на генетиката, диагностиката и персонализираното лечение дава надежда за подобряване на преживяемостта в бъдеще.
Превенция
Превенцията на рак на панкреаса не е напълно изяснена, тъй като точните причини за възникването му често остават неизвестни. Въпреки това съществуват някои утвърдени препоръки, които могат да помогнат за намаляване на риска. Най-важната от тях е да се избягва тютюнопушенето, което е един от основните рискови фактори за развитие на заболяването. Американското онкологично дружество също препоръчва поддържането на здравословно тегло, увеличаване на приема на плодове, зеленчуци и пълнозърнести храни и ограничаване на червеното и преработено месо. Въпреки че тези съвети не гарантират предотвратяване на рак на панкреаса, те подпомагат общото здраве и могат да намалят риска от различни хронични заболявания, включително някои видове рак.
Някои научни изследвания показват, че консумацията на цитрусови плодове и куркумин (активната съставка в куркумата) може да понижи риска от панкреатичен рак. Също така се предполага, че пълнозърнестите храни, фолатът, селенът и рибата, която не е пържена, могат да имат благоприятен ефект, въпреки че са нужни още доказателства.
За повечето хора от общото население няма препоръка за рутинен скрининг за рак на панкреаса, тъй като масовото изследване не се счита за ефективно и може да доведе до ненужни рискове. Все пак при хора с наследствена обремененост и висок риск от заболяването се препоръчва редовен преглед чрез образни методи като ендоскопски ултразвук и ЯМР или скенер, за да се открие ракът възможно най-рано.
Има и данни от изследване, публикувано през 2019 г., според което приемът на аспирин може да бъде свързан с по-нисък риск от развитие на панкреатичен рак. Въпреки това не е установено дали той влияе върху преживяемостта след поставяне на диагнозата.
Като цяло здравословният начин на живот, редовните профилактични прегледи при хора с фамилна анамнеза на заболяването и вниманието към дългосрочните симптоми могат да окажат ключова роля в ранното откриване и потенциалната превенция на рак на панкреаса.
Референции:
