Саркоидоза

Определение

Саркоидозата е заболяване, при което се образуват абнормни натрупвания от възпалителни клетки, известни като грануломи. Заболяването обикновено засяга белите дробове, кожата или лимфните възли, но може да ангажира и други органи като очи, черен дроб, сърце и мозък, макар това да е по-рядко срещано. Симптомите зависят от засегнатия орган и могат да варират от асимптоматични случаи до леки или по-тежки прояви. При увреждане на белите дробове могат да възникнат свиркащи хрипове, кашлица, затруднено дишане или болки в гърдите. В някои случаи може да се развие Синдром на Льофгрен, който включва повишена температура, уголемени лимфни възли, артрит и кожен обрив, известен като еритема нодозум.

Честота

Честотата на саркоидозата варира в зависимост от географския регион, етническата принадлежност и други фактори. Заболяването е по-често срещано в Северна Европа, САЩ и сред афроамериканците, като средната годишна заболяемост е около 10-40 случая на 100 000 души. В САЩ афроамериканците са с три пъти по-висок риск от развитие на саркоидоза в сравнение с бялата раса. Заболяването е по-често диагностирано при хора на възраст между 20 и 40 години, като леко преобладава при жените. В някои популации, като скандинавските страни и Япония, честотата може да бъде дори по-висока. Въпреки това, саркоидозата остава сравнително рядко заболяване, като точната честота е трудно да се определи поради различията в диагностичните критерии и асимптоматичните случаи.

Етиология

Не е установена точната причина за саркоидозата, но вероятно заболяването е комбинация от генетични фактори и фактори на околната среда. Вероятно някои хора имат генетични характеристики, които ги правят по-склонни да развият болестта. След това заболяването може да бъде предизвикано от бактерии, вируси, прах или химикали. Тяхната имунна система реагира прекомерно на провокиращия фактор, причинявайки възпаление, което образува грануломи.

Патогенеза

Патогенезата на саркоидозата все още не е напълно изяснена, но се смята, че тя включва сложни взаимодействия между генетични, имунни и фактори на околната среда. Основната характеристика на заболяването е образуването на грануломи – малки възли от възпалителни клетки, които се формират в различни органи. Основните етапи и механизми на патогенезата са:

1. Иницииращ фактор (тригер)

Предполага се, че саркоидозата се задейства от експозиция към неизвестен антиген (например инфекциозен агент, частици или химикали). Възможни причинители са:

• Бактерии (напр. Mycobacterium tuberculosis, Propionibacterium acnes).
• Вируси.
• Екологични или професионални експозиции (напр. прах, метални частици).

2. Активация на имунната система

Антигенът предизвиква имунен отговор, при който макрофаги и дендритни клетки го представят на T-лимфоцити. Това води до активиране на T-хелперни клетки (Th1) и секреция на провъзпалителни цитокини, като интерферон-гама (IFN-γ), интерлевкин-2 (IL-2) и тумор некрозис фактор-алфа (TNF-α).

3. Формиране на грануломи

Активираните макрофаги и T-клетки се натрупват в засегнатия орган, образувайки грануломи. Грануломите са характерни за саркоидозата и представляват организирани структури от макрофаги, епителоидни клетки и гигантски многоядрени клетки, обградени от лимфоцити. Тези грануломи могат да нарушат нормалната функция на засегнатия орган.

4. Хронично възпаление

При някои пациенти възпалителният процес става хроничен, което води до фиброза (съединително тъканно образуване) и трайно увреждане на органите. Това е особено често при хронично увреждане на белите дробове.

5. Генетична предразположеност

Генетичните фактори играят важна роля в предразположеността към саркоидоза. Някои генетични варианти, свързани с HLA (човешки левкоцитен антиген), са по-често срещани при пациенти със саркоидоза. Фамилната анамнеза за заболяването също увеличава риска.

6. Дисрегулация на имунната система

При саркоидозата има дисбаланс между провъзпалителните и противовъзпалителните механизми, което води до продължително възпаление и образуване на грануломи.

Клинична картина

Саркоидозата е системно възпалително заболяване, което може да засегне всеки орган, въпреки че може да бъде безсимптомно и да се открие случайно в около 5% от случаите. Най-честите симптоми, които обикновено са неспецифични като включват умора (която не се облекчава от сън), отпадналост, загуба на тегло, ставни болки, артрит, сухота в очите, подуване на коленните стави, замъглено зрение, задух, суха, дразнеща кашлица или кожни лезии. По-рядко хората могат да имат кръв в отделените храчки. Саркоидозата също е придружена от психологически стрес и симптоми на тревожност и депресия, които също са свързани с умората. Кожните симптоми варират от обриви и нодули (малки подутини) до еритема нодозум, гранулома ануларе или лупус пернио. Саркоидозата и ракът могат да се имитират един друг, което прави разграничаването трудно.

Комбинацията от еритема нодозум, двустранна хилусна лимфаденопатия и болка в ставите се нарича синдром на Löfgren, който има сравнително добра прогноза. Тази форма на заболяването се среща значително по-често при скандинавски пациенти, отколкото при тези с нескандинавски произход.

• Дихателна система

Локализацията в белите дробове е най-честата проява на саркоидоза. Най-малко 90% от засегнатите имат белодробно ангажиране. Като цяло около 50% развиват трайни белодробни аномалии, а 5 до 15% имат прогресивна фиброза на белодробния паренхим. Саркоидозата на белия дроб е предимно интерстициално белодробно заболяване, при което възпалителният процес обхваща алвеолите, малките бронхи и малките кръвоносни съдове. При остри и подостри случаи физикалният преглед обикновено установява крепитации. Най-малко 5% от случаите включват белодробна артериална хипертония. Горните дихателни пътища (включително ларинкса, фаринкса и синусите ) могат да бъдат засегнати, което се наблюдава в 5 до 10% от случаите.

Четирите стадия на белодробно засягане се основават на рентгенологичната характеристика на заболяването, което е полезно при прогнозата:

• Стадий I: само двустранна хилусна лимфаденопатия
• Стадий II: BHL с белодробни инфилтрати
• Стадий III: белодробни инфилтрати без BHL
• Етап IV: фиброза

Използването на скалата на Scadding предоставя само обща информация относно прогнозата на белодробното заболяване във времето. Препоръчва се повишено внимание, тъй като показва само обща връзка с физиологичните маркери на заболяването и вариацията е такава, че има ограничена приложимост при индивидуални оценки, включително решения за лечение.

• Кожни прояви при саркоидоза

Саркоидозата засяга кожата в между 9 и 37% от случаите и е по-често срещана при афро-американците, отколкото при европейските американци. Кожата е вторият най-често засяган орган след белите дробове. Най-често срещаните лезии са еритема нодозум, плаки, макулопапулозни обриви, подкожни възли и лупус пернио. Не е необходимо лечение, тъй като лезиите обикновено изчезват спонтанно за 2-4 седмици. Въпреки че може да е обезобразяваща, кожната саркоидоза рядко причинява големи проблеми. Саркоидозата на скалпа се проявява с дифузна или петниста загуба на коса.

• Сърдечно-съдова система

Хистологично саркоидозата на сърцето е активно грануломатозно възпаление, заобиколено от реактивен оток. Разпределението на засегнатите области е неравномерно с локализирано разширяване на сърдечния мускул. Това причинява белези и ремоделиране на сърцето, което води до разширяване на сърдечните кухини и изтъняване на сърдечните мускули. С напредването на заболяването се стига до аневризма на сърдечните камери. Когато разпределението е дифузно възниква дилатация на двете камери на сърцето, причинявайки сърдечна недостатъчност и аритмия. Когато е засегната възбудно-проводната система в междукамерната преграда, това би довело до сърдечен блок, камерна тахикардия и камерна аритмия, които могат да причинят внезапна смърт. Независимо от това, засягането на перикарда и сърдечните клапи е необичайно.

Честотата на сърдечно засягане варира и се влияе значително от расата; в Япония повече от 25% от тези със саркоидоза имат симптоматично сърдечно засягане, докато в САЩ и Европа само около 5% от случаите са със сърдечно засягане. Проучванията на аутопсията в САЩ разкриват честота на сърдечно засягане от около 20-30%, докато проучванията на аутопсията в Япония показват честота от 60%. Представянето на сърдечна саркоидоза може да варира от асимптоматични нарушения на проводимостта до фатална камерна аритмия.

Проводните аномалии са най-честите сърдечни прояви на саркоидоза при хора и могат да включват пълен сърдечен блок. На второ място след аномалиите на проводимостта по честота са вентрикуларните аритмии, които се срещат в около 23% от случаите със сърдечно засягане. Внезапната сърдечна смърт, дължаща се или на камерни аритмии, или на пълен сърдечен блок, е рядко усложнение на сърдечната саркоидоза. Сърдечната саркоидоза може да причини фиброза, образуване на грануломи или перикарден излив, или комбинация от първите две. Сърдечната саркоидоза може също да причини застойна сърдечна недостатъчност, когато грануломите причиняват миокардна фиброза и цикатрикси. Застойната сърдечна недостатъчност засяга 25-75% от хората със сърдечна саркоидоза. Захарният диабет и свързаните със саркоидозата аритмии се смятат за значителни рискови фактори за сърдечна недостатъчност при саркоидоза. Описан е също повишен риск от остър миокарден инфаркт. ​​Белодробната артериална хипертония възниква по два механизма при сърдечна саркоидоза: намалена функция на лявата сърдечна камера поради грануломи, отслабващи сърдечния мускул, или от нарушен кръвен поток.

• Очи

Засягане на очите се среща в около 10-90% от случаите. Проявите в окото включват увеит , увеопаротит и възпаление на ретината, което може да доведе до загуба на зрителна острота или слепота. Най-честата офталмологична проява на саркоидозата е увеитът. Комбинацията от преден увеит, паротит, парализа на VII черепномозъчен нерв и треска се нарича увеопаротидна треска или синдром на Heerfordt. Наблюдавано е развитие на склерални нодули, свързани със саркоидоза.

• Нервна система

Всеки от компонентите на нервната система може да бъде включен. Саркоидозата, засягаща нервната система, е известна като невросаркоидоза. Черепномозъчните нерви са най-често засегнати, което представлява около 5-30% от случаите на невросаркоидозата, а парализата на лицевия нерв, често двустранна и е най-честата неврологична проява на саркоидоза. Появява се внезапно и обикновено е преходно. Засягането на централната нервна система присъства в 10-25% от случаите на саркоидоза. Други често срещани прояви на невросаркоидоза включват дисфункция на зрителния нерв, едем на папилата, дисфункция на небцето, невроендокринни промени, аномалии на слуха, аномалии на хипоталамуса и хипофизата, хроничен менингит и периферна невропатия. Миелопатията, която е засягане на гръбначния мозък, се среща при около 16-43% от случаите на невросаркоидоза и често е свързана с най-лошата прогноза от подтиповете невросаркоидоза. Докато парализата на лицевия нерв и острия менингит, дължащ се на саркоидоза, са склонни да имат най-благоприятна прогноза, друга често срещана находка при саркоидоза с неврологично засягане е автономната или сензорна невропатия на малките влакна. Невроендокринната саркоидоза представлява около 5-10% от случаите на невросаркоидоза и може да доведе до безвкусен диабет, промени в менструалния цикъл и хипоталамична дисфункция. Последното може да доведе до промени в телесната температура, настроението и пролактина.

• Ендокринна система и екзокринни жлези

Пролактинът често се повишава при саркоидоза, между 3 и 32% от случаите имат хиперпролактинемия, което често води до аменорея, галакторея или непуерперален мастит при жените. Той също така често причинява повишаване на 1,25-дихидрокси витамин D, активният метаболит на витамин D , който обикновено се хидроксилира в бъбреците, но при пациенти със саркоидоза хидроксилирането на витамин D може да се случи извън бъбреците, а именно вътре в имунните клетки, намиращи се в грануломите, причинени от състоянието. 1,25-дихидрокси витамин D е основната причина за хиперкалциемия при саркоидоза и се свръхпродуцира от саркоидни грануломи. Гама-интерферонът, произведен от активирани лимфоцити и макрофаги, играе основна роля в синтеза на 1 алфа, 25(OH)2D3. Хиперкалциурия (прекомерна секреция на калций в урината) и хиперкалцемия (прекомерно високо ниво на калций в кръвта) се наблюдават при <10% от индивидите и вероятно са резултат от повишеното производство на 1,25-дихидрокси витамин D.

Дисфункция на щитовидната жлеза се наблюдава в 4,2-4,6% от случаите. Паротидното разширение се среща в около 5-10% от случаите. Двустранното участие е правило. Жлезата обикновено не е нежна, а твърда и гладка. Може да се появи сухота в устата ; други екзокринни жлези се засягат рядко. Очите, техните жлези или паротидните жлези са засегнати в 20-50% от случаите.

• Стомашно-чревна и пикочо-полова системи

Симптоматично засягане на стомашно-чревния тракт възниква в по-малко от 1% от случаите (ако се изключи черният дроб) и най-често се засяга стомаха, въпреки че тънките или дебелите черва също могат да бъдат засегнати в малка част от случаите. Изследвания при аутопсия са разкрили засягане на стомашно-чревния тракт при по-малко от 10% от хората. Тези случаи вероятно имитират болестта на Крон, която е по-често засягащо червата грануломатозно заболяване. Около 1–3% от хората имат данни за засягане на панкреаса при аутопсия. Симптоматично засягане на бъбреците се среща само в 0,7% от случаите, въпреки че доказателства за засягане на бъбреците при аутопсия са докладвани при до 22% от хората и се появяват изключително в случаи на хронично заболяване. Симптоматичното засягане на бъбреците обикновено е нефрокалциноза, въпреки че грануломатозният интерстициален нефрит, който се проявява с намален креатининов клирънс и малка протеинурия, е на второ място. По-рядко епидидимът, тестисите, простатата, яйчниците, фалопиевите тръби, матката или вулвата могат да бъдат засегнати, като последната може да причини сърбеж на вулвата. Засягане на тестисите е докладвано при около 5% от хората при аутопсия. При мъжете саркоидозата може да доведе до безплодие.

Около 70% от хората имат грануломи в черния дроб, въпреки че само в около 20-30% от случаите се наблюдават аномалии на чернодробните функционални тестове, отразяващи този факт. Около 5-15% от пациентите проявяват хепатомегалия. Само 5-30% от случаите на чернодробно засягане са симптоматични. Обикновено тази форма протича със застой на жлу и включват повишени нива на алкална фосфатаза (което е най-честата аномалия на чернодробния функционален тест, наблюдавана при тези със Саркоидоза), докато билирубинът и аминотрансферазите са само леко повишени. Жълтеницата е рядко срещана.

• Кръв

Анормалните кръвни изследвания са чести, представляващи над 50% от случаите, но нямат диагностична стойност. Лимфопенията е най-честата кръвна аномалия при саркоидоза. Анемията се среща при около 20% от хората със саркоидоза. Левкопенията е по-рядко срещана и се среща в още по-малко случаи, но рядко е тежка. Тромбоцитопенията и хемолитичната анемия са доста редки. При липса на спленомегалия, левкопенията може да отразява засягане на костния мозък, но най-често срещаният механизъм е преразпределение на кръвните Т клетки към местата на заболяването. Други неспецифични находки включват моноцитоза, възникваща в повечето случаи на саркоидоза, повишени чернодробни ензими или алкална фосфатаза. Хората със саркоидоза често имат имунологични аномалии като алергии към тестови антигени като Candida или пречистени протеинови производни. Поликлоналната хипергамаглобулинемия също е доста често срещана имунологична аномалия, наблюдавана при саркоидоза.

Лимфаденопатията (подути жлези) е често срещана при саркоидоза и се среща в 15% от случаите. Лимфните възли в гръдния кош са увеличени при 75 до 90% от всички хора; обикновено това включва хилусните лимфни възли, но обикновено се засягат и тези около трахеята. Периферната лимфаденопатия е много честа, особено включваща шийните (най-честата проява на заболяването в областта на главата и шията), аксиларните и ингвиналните възли. Приблизително 75% от случаите показват микроскопско засягане на далака, въпреки че само в около 5-10% от случаите се появява спленомегалия.

• Опорно-двигателна система

Саркоидозата може да засегне ставите, костите и мускулите. Това причинява голямо разнообразие от мускулно-скелетни оплаквания, които действат чрез различни механизми. Около 5-15% от случаите засягат костите, ставите или мускулите.  Артритните синдроми могат да бъдат категоризирани като остри и хронични. Пациенти със саркоидоза с остър артрит често също имат двустранна хилусна лимфаденопатия и еритема нодозум. Тези три свързани синдрома често се срещат заедно при синдрома на Löfgren. Ставното ангажиране при синдрома на Löfgren засяга най-често в глезенните стави, следвани от коленните стави, китките, лактите и метакарпофалангеалните стави. Обикновено не е налице истински артрит, а периартритм който се проявява като подуване в меките тъкани около ставите, което може да се види чрез ставна ехография. Тези ставни симптоми са склонни да предшестват или да се появят по същото време, когато се развива еритема нодозум. Дори когато еритема нодозум липсва, се смята, че комбинацията от хилусна лимфаденопатия и периартрит на глезенната става може да се счита за вариант на синдрома на Löfgren. Ентезитът също се среща при около една трета от пациентите с остър саркоиден артрит, като засяга главно ахилесовото сухожилие и петите. Подуването на меките тъкани на глезените може да бъде изразено и биопсията на тази мека тъкан не разкрива грануломи, но показва паникулит, подобен на еритема нодозум. Хроничният саркоиден артрит обикновено възниква при по-дифузно засягане на органи. Глезените, коленете, китките, лактите и ръцете могат да бъдат засегнати в хронична форма и често това се проявява в полиартикуларен синдром. Може също да възникне възпаление на пръстите (дактилит), подобно на това, наблюдавано при псориатичен артрит, което е свързано с болка, подуване, покриваща еритема на кожата и подлежащи костни промени. Много рядко се наблюдава развитие на артропатия на Jaccoud (неерозивна деформация).

Засягане на костите при саркоидоза се наблюдава в 1-13% от случаите. Най-честите места на засягане са ръцете и краката, докато гръбначният стълб е по-рядко засегнат. Половината от пациентите с костни лезии изпитват болка и скованост, докато другата половина остават безсимптомни. Периостит рядко се наблюдава и е установено, че се ангажира бедрената кост.

Диагноза

Саркоидозата може да бъде трудна за диагностициране, тъй като може да няма много симптоми в ранните стадии на заболяването. Когато симптомите се появят, те могат да бъдат много подобни на тези на други заболявания. Вашият лекар ще извърши физикален преглед и снеме анамнеза за симптомите и възможните рискови фактори. Той също така ще преслуша сърцето и белите Ви дробове, прегледа лимфните Ви възли за подуване и разгледа всички кожни лезии.

Няма специфични изследвания, които да са характерни саркоидоза. Изследванията могат да помогнат за изключване на други заболявания и да покажат кои системи могат да бъдат засегнати от заболяването. Например, може да имате:

• Изследване на кръв и урина
• Рентгенография на гръдния кош
• Компютърна томография на гръдния кош
• Тестове за белодробна функция за измерване на това колко въздух можете да вдишате и издишате
• Електрокардиограма и ехокардиография
• Очен преглед за проверка на нарушения на зрението
• Позитронно-емисионна томография (PET) или ядрено-магнитен резонанс (MRI) на централната нервна система

Ако е необходимо може да бъде извършена биопсия. Вашият лекар може да вземе малка проба от тъкан, наречена биопсия. Пробата се взема от всяка част на тялото Ви, която може да бъде засегната от саркоидоза. Пробата се използва за търсене на грануломи, които обикновено се наблюдават при това заболяване. Например, могат да бъдат взети биопсии от Вашата кожа, бели дробове и лимфни възли.

Лечение

Лечението на саркоидоза варира значително в зависимост от пациента. Поне половината от пациентите не се нуждаят от системна терапия. Повечето хора (над 75%) се нуждаят само от симптоматично лечение с нестероидни противовъпалителни средства. При тези, които имат дихателни симптоми се започва терапия.

Основните категории лекарства включват глюкокортикоиди, антиметаболити, биологични агенти, особено моноклонални антитела срещу тумор некрозис фактор-алфа. Изследователски лечения включват специфични комбинации от антибиотици и мезенхимни стволови клетки. Ако е показана лекарствена интервенция, често се използва стъпалов подход за изследване на алтернативи в ред на нарастващи странични ефекти и за наблюдение на потенциално токсични ефекти.

• Кортикостероиди

Те са най-често преднизон или преднизолон, са били стандартното лечение в продължение на много години. При някои хора това лечение може да забави или обърне хода на заболяването, но други не реагират на кортикостероидната терапия. Използването на кортикостероиди при леки форми на заболяването е спорно, тъй като в много случаи заболяването спонтанно навлиза в ремисия.

• Антиметаболити

Те също категоризирани като средства, които стероид-спестяващ ефект, като азатиоприн, метотрексат, микофенолат мофетил и лефлуномид, често се използват като алтернатива на кортикостероидите. От тях метотрексатът е най-широко използван и изследван. Метотрексатът се счита за лечение от първа линия при невросаркоидоза, често в комбинация с кортикостероиди. Дългосрочното лечение с метотрексат е свързано с увреждане на черния дроб при около 10% от хората и следователно може да бъде значително притеснение при хора с увреждане на черния дроб и изисква редовно наблюдение на функциите на черния дроб. Метотрексатът може също да доведе до белодробна токсичност (увреждане на белите дробове), въпреки че това е сравнително рядко и по-често може да обърка левкопенията, причинена от саркоидозата. Поради тези опасения за безопасност често се препоръчва метотрексатът да се комбинира с фолиева киселина, за да се предотврати токсичността. Лечението с азатиоприн също може да доведе до увреждане на черния дроб. Въпреки това, рискът от инфекция изглежда е около 40% по-нисък при тези, лекувани с метотрексат вместо азатиоприн. Лефлуномидът се използва като замяна на метотрексат, вероятно поради предполагаемо по-ниската честота на белодробна токсичност. Микофенолат мофетил е успешно използван при увеална саркоидоза, невросаркоидоза (особено ЦНС саркоидоза; минимално ефективна при саркоидозна миопатия) и белодробна саркоидоза.

• Имуносупресори.

Тъй като грануломите са причинени от натрупвания на клетки от имунната система, особено Т-клетки, има известен успех при използването на имуносупресанти (като циклофосфамид, кладрибин, хлорамбуцил и циклоспорин), имуномодулатори (пентоксифилин и талидомид) и лечение срещу фактор на некрозата на тумора (като инфликсимаб, етанерцепт, голимумаб и адалимумаб).

• Инхибитори на тумор некротизиращ фактор-алфа (TNF-алфа) 

Тези лекарства обикновено се използват за лечение на възпаление при Ревматоиден артрит. Те също така могат да бъдат полезни при лечение на Саркоидоза, която не се повлиява от други лечения., което може да произтича от неговата анти-TNF активност, въпреки че не показа ефикасност в клинично изпитване за белодробна саркоидоза. Кожното засягане може да бъде успешно лекувано с антималарици (като хлорохин и хидроксихлорохин) и тетрациклиновия антибиотик миноциклин. Антималариците също са показали ефикасност при лечение на хиперкалциемия, причинена от Саркоидоза, и невросаркоидоза. Дългосрочното използване на антималарици е ограничено обаче от потенциала им да причинят необратима слепота и следователно необходимостта от редовен офталмологичен скрининг. Тази токсичност обикновено е по-рядко срещана при хидроксихлорохина, отколкото с хлорохина.  Наскоро селективните инхибитори на фосфодиестераза 4 (PDE4) като апремиласт (производно на талидомид), рофлумиласт и PDE4 инхибитора пентоксифилин са показали успешни резултати при кожна саркоидоза. Пентоксифилинът е използван успешно за лечение на остра форма на заболяването, въпреки че използването му е силно ограничено от гастроинтестиналната му токсичност (предимно гадене, повръщане и диария). Случаите подкрепят ефикасността на Ритуксимаб, моноклонално антитяло срещу CD20. Поради необичайния си характер, лечението на Саркоидоза мъжката полова система е спорно. Тъй като диференциалната диагноза включва тестикуларен рак, някои препоръчват орхиектомия, дори ако има доказателства за Саркоидоза в други органи.

Референции:

• https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sarcoidosis/symptoms-causes/syc-20350358
• https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/sarcoidosis/diagnosis-treatment/drc-20350363
• https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/11863-sarcoidosis
• https://en.wikipedia.org/wiki/Sarcoidosis