Съдържание
Синдромът на Ангелман представлява рядко генетично заболяване, което се характеризира с тежко интелектуално изоставане, нарушения в психомоторното развитие и силно ограничена или липсваща функционална реч. Засегнатите пациенти често имат нарушения в равновесието и координацията на движенията (атаксия), епилептични пристъпи, хиперактивност и нарушения на съня. Типични са и някои физически особености, като малък размер на главата (микроцефалия) и характерен лицев фенотип. Много от пациентите демонстрират характерно поведение с чести усмивки, смях и привидно „щастливо“ настроение. Генетичните механизми, участващи в развитието на синдрома на Ангелман, са свързани и с част от случаите на разстройства от аутистичния спектър, като се смята, че приблизително 1–2% от тях са обусловени от сходни генетични промени.
Епидемиологията на синдрома на Ангелман не е напълно установена, но съществуват приблизителни оценки за честотата му в популацията. Най-надеждните данни произхождат от епидемиологични проучвания сред деца в училищна възраст (6–13 години) в Швеция и Дания, при които честотата на диагностициране на синдрома на Ангелман сред деца, посещаващи медицински клиники, е проследена за период от 8 години при около 45 000 раждания. Шведското проучване установява разпространение приблизително 1 на 20 000 души, докато датското проучване показва минимална честота около 1 на 10 000 души. Заболяването се среща приблизително еднакво често при мъжете и при жените.
Етиологията на синдрома на Ангелман е свързана с генетични нарушения в гена UBE3A, разположен в хромозомната област 15q11–q13. Този ген участва в убиквитин-протеазомната система, която маркира определени белтъци за разграждане чрез протеазомата. Генът UBE3A кодира специфична E6-AP ubiquitin-лигаза, която участва в маркирането на различни клетъчни белтъци, включително MAPK1, PRMT5, CDK1, CDK4, β-катенин и UBXD8. Чрез алтернативен сплайсинг се образуват три различни изоформи на UBE3A с различна N-терминална структура.
Обикновено плодът наследява майчино и бащино копие на гена UBE3A, но в определени области на развиващия се мозък бащиното копие е функционално инактивирано чрез механизма на геномен импринтинг. Поради това нормалното развитие на нервната система зависи основно от активното майчино копие на UBE3A. При синдрома на Ангелман това майчино копие липсва или не функционира нормално, което води до нарушения в развитието на мозъка. В повечето случаи заболяването се дължи на няколко основни генетични механизма. Най-честият е майчина делеция на хромозомния регион 15q11.2–q13 (около 5–7 Mb), която се среща приблизително в 70% от случаите и води до пълна липса на майчиното копие на гена UBE3A. В около 11% от случаите се установяват мутации в майчиното копие на UBE3A, които нарушават експресията или функцията на гена. При приблизително 6% от пациентите причината е дефект в импринтинг центъра, който регулира активирането и потискането на гените в тази хромозомна област; при този дефект майчиното копие на UBE3A е налично, но не се експресира в мозъчната тъкан. По-рядко, в около 3% от случаите, се наблюдава бащина унипарентална дизомия, при която индивидът наследява две бащини копия на хромозома 15 и липсва майчиното копие; тъй като бащиният UBE3A е инактивиран в мозъка, това също води до липса на функционален ген. Генетичният механизъм има значение и за тежестта на клиничната картина. Най-честият вариант — майчината делеция — обикновено е свързан с по-тежки прояви, включително микроцефалия, епилептични пристъпи, хипопигментация и по-слабо наддаване на тегло, докато по-редки механизми като бащина унипарентална дизомия често протичат с по-лека клинична симптоматика.
Клиничната картина на синдрома на Ангелман се характеризира с комбинация от неврологични, поведенчески и соматични прояви, които се появяват още в ранното детство. Най-постоянните клинични белези, наблюдавани при практически всички пациенти, включват изразено забавяне в психомоторното развитие, което често се проявява още в кърмаческа възраст с невъзможност за стабилен контрол на главата, затруднено изправяне и проблеми с храненето поради нарушения в сукането и преглъщането. Налице е тежко нарушение на речта, като обикновено се наблюдава липса или минимална употреба на думи, а комуникацията се осъществява предимно чрез невербални средства. Характерни са също нарушения в координацията и равновесието, най-често под формата на атаксия, нестабилна походка и тремороподобни движения на крайниците. Поведенческият фенотип включва често и необичайно смях или усмивки, привидно много весело настроение, лесна възбудимост, хиперактивност, кратък период на внимание и характерни движения на ръцете, наподобяващи „пляскане“ или размахване.
При приблизително 80% от пациентите се наблюдават допълнителни прояви като микроцефалия, която обикновено става очевидна до около двегодишна възраст поради забавен растеж на обиколката на главата, както и епилептични пристъпи, които най-често започват преди тригодишна възраст. Електроенцефалографското изследване показва характерни промени, включително високoамплитудни бавни вълни със spike-компонент.
Освен основните прояви могат да се наблюдават и редица асоциирани признаци с различна честота. Сред тях са страбизъм, хипопигментация на кожата и очите, изтласкване на езика напред, нарушения в сукането и преглъщането, хиперрефлексия, хранителни проблеми в кърмаческа възраст, характерна походка с повдигнати и сгънати в лакътните стави ръце, изпъкнала долна челюст, повишена чувствителност към топлина, широка уста с раздалечени зъби, нарушения на съня с намалена обща продължителност на съня поради чести нощни събуждания, обилно слюноотделяне и изпъкнал език. Някои пациенти проявяват повишен интерес или привличане към вода, склонност към дъвчене на предмети, плоска тилна област на главата, гладки длани, както и гастроезофагеална рефлуксна болест и хроничен запек.
Диагнозата на синдрома на Ангелман се поставя въз основа на характерната клинична картина, като наличието на типичните постоянни клинични признаци е основно условие за поставяне на диагнозата. За потвърждаване на заболяването се използват и генетични и инструментални изследвания. Най-често се извършват метилиращи изследвания, чрез които може да се установи липса или нарушение на майчиното копие на гена UBE3A, като този метод потвърждава диагнозата при приблизително 80% от пациентите. След това може да се приложи флуоресцентна хибридизация in situ (FISH), която позволява да се установи наличие на майчина делеция в хромозомния регион 15q11–q13. Допълнително могат да се използват ДНК маркерен анализ и други молекулярно-генетични тестове, чрез които се установяват дефекти в импринтинга или бащина унипарентална дизомия. Тъй като метилиращите изследвания не винаги откриват мутации в гена UBE3A, при съмнение може да се извърши и секвениране на ДНК, за доказване на точкова мутация. Електроенцефалографията (ЕЕГ) също има диагностична стойност, тъй като често показва характерни промени в мозъчната електрическа активност и може да установи епилептична активност, която е честа проява при този синдром.
Диференциалната диагноза на синдрома на Ангелман включва редица генетични и неврологични заболявания, които могат да се проявят със сходни симптоми като тежко изоставане в развитието, нарушения на речта, двигателни разстройства, поведенчески особености и епилептични пристъпи. Сред най-важните състояния, които трябва да се разграничат, са разстройствата от аутистичния спектър, при които също се наблюдават комуникационни нарушения и поведенчески особености, но липсват характерните двигателни и фенотипни признаци на синдрома на Ангелман. Церебралната парализа също може да наподобява заболяването поради наличието на двигателни нарушения и забавено развитие, но при нея причината е увреждане на мозъка в перинаталния период, а не генетичен дефект. В диференциално-диагностичен план трябва да се имат предвид и някои редки генетични синдроми. Синдромът на Рет се среща почти изключително при момичета и се характеризира с регрес в развитието, загуба на придобити умения и стереотипни движения на ръцете. Синдромът на Mowat–Wilson, синдромът на Pitt–Hopkins, синдромът на Phelan–McDermid и синдромът на Skraban–Deardorff също могат да протичат с тежко интелектуално изоставане, забавено развитие и характерни лицеви особености. Други метаболитни заболявания, като дефицитът на ензима аденилосукцинат лиаза, също могат да се проявят с тежко неврологично увреждане и епилепсия. Особено важно е разграничаването от синдрома на Prader–Willi, тъй като и двете заболявания са свързани с една и съща хромозомна област 15q11–q13. При синдрома на Ангелман причината е мутация, делеция или нарушен импринтинг на майчиното копие на гена UBE3A, докато при синдрома на Prader–Willi се наблюдава загуба на функция на група гени в същия регион, но върху бащината хромозома. Тази разлика в родителския произход на генетичния дефект определя и различните клинични прояви на двете заболявания.
Лечението на синдрома на Ангелман е предимно симптоматично и поддържащо, тъй като към момента няма одобрено етиологично лечение или окончателно излекуване. Терапевтичният подход е насочен към контрол на основните клинични прояви и подобряване на качеството на живот на пациентите. Епилептичните пристъпи се лекуват с антиепилептични (антиконвулсантни) медикаменти, като често се налага комбинирана терапия, тъй като при пациентите със синдром на Ангелман могат да се наблюдават различни типове припадъци и определянето на оптималната схема на лечение може да бъде трудно. Нарушенията на съня, които са чести при това заболяване, често се повлияват от мелатонин, използван за регулиране на съня. При наличие на гастроинтестинални оплаквания могат да се прилагат леки лаксативи за лечение на запек, както и медикаменти за лечение на гастроезофагеална рефлуксна болест, като например антисекреторни средства. Важна част от терапията е ранната рехабилитация, включително физиотерапия, която подпомага двигателното развитие, подобрява подвижността на ставите и намалява риска от контрактури. Ерготерапията също има съществена роля, като подпомага развитието на функционални умения и подобрява невербалната комуникация чрез упражнения за фината моторика, координацията око–ръка, пространствената ориентация и планирането на движенията. Тя може също така да помогне за по-доброто обработване на сензорната информация и за адаптацията към различни сензорни стимули. Тъй като синдромът на Ангелман силно ограничава вербалната комуникация, пациентите често развиват невербални начини за общуване, като посочване на предмети, използване на жестове, вокализации или физическо насочване на друг човек към желан обект или действие. Някои пациенти могат да усвоят и символни форми на комуникация, включително използване на жестомимичен език или специализирани комуникационни устройства. Интересно е, че при тези пациенти способността за разбиране на речта (рецептивен език) често е значително по-добра от способността за изразяване чрез говор. В момента се разработват и експериментални терапии, насочени към подобряване на неврологичните функции. Един от изследваните подходи включва медикамента алогабат (alogabat), който действа като позитивен алостеричен модулатор на GABAA α5 рецептора. Тази терапия не възстановява директно функцията на гена UBE3A, но има потенциал да подобри някои симптоми на заболяването, включително обучението, контрола на пристъпите и нарушенията на съня. Тези подходи все още се намират в етап на клинични изследвания.
Референции: https://en.wikipedia.org/wiki/Angelman_syndrome
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/angelman-syndrome/symptoms-causes/syc-20355621
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/angelman-syndrome/diagnosis-treatment/drc-20355627
https://www.nhs.uk/conditions/angelman-syndrome/
https://angelman.org/about-angelman-syndrome/
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
