Синдром на Чърг-Щраус

Определение

Синдром на Чърг-Щраус (еозинофилен грануломатозен васкулит), наричан днес еозинофилна грануломатоза с полиангиит (EGPA), е рядко автоимунно заболяване, което причинява възпаление на малките и средни кръвоносни съдове (васкулит). Състоянието обикновено се развива при хора с алергична предразположеност или астма и се характеризира с наличие на повишен брой еозинофили (вид бели кръвни клетки) и грануломатозни възпалителни изменения в различни тъкани и органи.

Епидемиология

Очакваната разпространеност на заболяването е приблизително от 1 до 3 на милион възрастни по света. Средната възраст на начало, както е съобщено, варира между 38 и 54 години, с медиана от 40. Съобщавани са обаче случаи и в екстремни възрасти, от 4 до 74 години. Разпространението по пол е сходно между мъжете и жените.

Етиология

Точната причина за еозинофилната грануломатоза с полиангиит (EGPA) не е напълно изяснена. Смята се, че заболяването възниква в резултат на комбинация от генетични и фактори на средата. При някои хора алергени или определени медикаменти могат да предизвикат свръхреакция на имунната система. Вместо да защитава организма от бактерии и вируси, имунната система започва да атакува собствените тъкани, което с времето води до възпаление на кръвоносните съдове и увреждане на различни органи и тъкани.

Рискови фактори

Всеки може да развие EGPA, но най-често се диагностицира при хора около 50-годишна възраст. Може да сте изложени на риск, ако имате:

• Анамнеза за астма, особено астма, която е започнала, когато сте били възрастен
• Хронични проблеми с носа или синусите
• Алергии
• Назални полипи
• Фамилна анамнеза за автоимунни заболявания
• Контакт с неща, които могат да предизвикат алергии или имунни реакции

Наличието на тези рискови фактори не означава, че ще развиете EGPA, но те могат да увеличат шансовете Ви.

Патогенеза

Патогенезата на еозинофилната грануломатоза с полиангиит (EGPA) включва два основни механизма на увреждане – еозинофилно медиирано възпаление и ендотелно увреждане, индуцирано от антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA).

1. Еозинофилно медиирано увреждане:
   Заболяването започва с TH2-медииран имунен отговор, който води до натрупване и активиране на еозинофили – вид бели кръвни клетки, участващи в алергични и възпалителни реакции.
   Цитокините IL-3 и IL-5, произвеждани от TH2-лимфоцитите, стимулират съзряването, отделянето и преживяемостта на еозинофилите в кръвта и тъканите. Повишените нива на IL-5 в серума корелират с активността на болестта и намаляват при имуносупресивно лечение.

Активираните еозинофили освобождават тъканно увреждащи белтъци като:

• еозинофилен катионен протеин 
• еозинофилна пероксидаза
• еозинофилно невротоксично белтъчно съединение
• основен грануларен протеин

Тези вещества причиняват директно увреждане на стените на малките и средни кръвоносни съдове и на околните тъкани. Хистологично се наблюдават еозинофилни инфилтрати и екстраваскуларни грануломи, най-често в белите дробове и стомашно-чревния тракт.

Цитокините IL-4 и IL-13 също участват в инфилтрацията и дегранулацията на еозинофилите, като поддържат хроничното възпаление.

2. ANCA-индуцирано ендотелно увреждане:
   При около 35–40% от пациентите се откриват антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) – най-често насочени срещу миелопероксидазата (MPO). Тези антитела активират неутрофилите, които отделят реактивни кислородни радикали и протеолитични ензими, увреждащи ендотела на съдовете и причиняващи некротизиращ васкулит.

ANCA-позитивните пациенти по-често развиват:

• гломерулонефрит,
• мононеврит,
• пулмонален капилярит и алвеоларни кръвоизливи,
• както и системни симптоми (температура, отпадналост).

От друга страна, ANCA-негативните пациенти по-често имат по-силна еозинофилна инфилтрация и сърдечно засягане, което е и водеща причина за смъртност при рефрактерните форми на заболяването.

Съвременни проучвания сочат, че и TH17 лимфоцитите допринасят за поддържането на васкулитния процес чрез нарушен баланс между TH17 и T-регулаторните клетки (Treg).

Клинична картина

Клиничните прояви на еозинофилната грануломатоза с полиангиит се дължат основно на два патологични процеса – еозинофилна инфилтрация на тъканите и възпаление на малките и средните кръвоносни съдове. Заболяването обикновено протича на три фази, които могат да се припокриват и не винаги се наблюдават при всички пациенти.

В началната (продромална) фаза се появяват неспецифични симптоми като отпадналост, повишена температура, мигриращи болки в ставите и загуба на тегло. Характерна е тежка астма с късно начало, която трудно се повлиява от стандартно лечение и често изисква кортикостероиди. Често се наблюдават и хроничен риносинузит и назални полипи, но за разлика от Грануломатозата на Вегенер не се срещат язви, корички или кървене от носа.

В втората фаза доминира еозинофилната инфилтрация на органите и тъканите, съпроводена от периферна еозинофилия. Засегнати могат да бъдат белите дробове (с поява на мигриращи инфилтрати), стомашно-чревният тракт (еозинофилен гастроентерит) и серозните обвивки (със серозити и изливи).

Третата фаза е фазата на васкулита, която настъпва обикновено няколко години след началото на астмата. Тогава се появяват признаци на системно засягане, включително неврологични симптоми, които са характерен белег за тази фаза.

• Дихателна система

Почти всички пациенти имат астма – най-често с начало между 35 и 50 години, която предшества развитието на васкулита с 3 до 9 години. Тя обикновено е еозинофилна по тип, често стероидозависима и може да бъде придружена от хроничен ринит, синузит и носни полипи. Белодробните прояви включват еозинофилни инфилтрати, които се появяват и изчезват, а при напреднала болест – некротизиращ васкулит и грануломатозни изменения. При ANCA-позитивните пациенти може да се развие алвеоларен кръвоизлив.

• Сърдечно засягане

Сърдечното участие се среща при около две трети от болните, но клинично се проявява при по-малка част. Увреждането се дължи на токсични медиатори, отделяни от еозинофилите, и на васкулитни изменения в миокарда и коронарните съдове. Може да се развият миокардит, перикардит, аритмии, исхемична болест на сърцето, кардиомиопатия и сърдечна недостатъчност. Това засягане е по-често при ANCA-негативни пациенти и е свързано с по-неблагоприятна прогноза.

• Стомашно-чревен тракт:

Наблюдават се еозинофилен гастроентерит и мезентериален васкулит, които предизвикват коремна болка, гадене, повръщане и диария. При по-тежки случаи могат да настъпят кървене, чревна непроходимост, исхемия или перфорация на червата. Възможни са също еозинофилен асцит, перитонит, панкреатит и еозинофилно чернодробно засягане.

• Бъбречно засягане:

Около една четвърт от пациентите развиват бъбречно увреждане, което обикновено се изразява в некротизиращ гломерулонефрит или еозинофилен интерстициален нефрит. Може да се наблюдава повишено артериално налягане и протеинурия, като измененията не са специфични и наподобяват други форми на васкулит.

• Неврологично засягане:

Много често се наблюдава мононеврит мултиплекс или смесена периферна полиневропатия, изразяваща се с отпадане на двигателната функция на крайниците („падане на ръката“ или „падане на стъпалото“). Най-често са засегнати перонеалният и тибиалният нерв, но могат да бъдат въвлечени и радиалният и улнарният. В някои случаи има и централни прояви като мозъчни инсулти или кръвоизливи вследствие на церебрален васкулит.

• Кожни и други прояви:

Кожните изменения се срещат при около половината от болните и включват петехии, пурпура, уртикароподобни обриви, възелчета по скалпа или крайниците и некротични лезии. Хистологично се установяват левкоцитокластичен васкулит и екстраваскуларни грануломи. По-рядко се наблюдава засягане на очите, слюнчените жлези, млечните жлези и съдове на ретината.

Диагноза

Диагнозата на еозинофилната грануломатоза с полиангиит (EGPA) се поставя въз основа на клиничната картина, тъй като заболяването има многообразни прояви и няма един специфичен диагностичен тест. При пациенти с еозинофилна астма трябва да се търси мултисистемно засягане и лабораторни или хистологични находки, които подкрепят диагнозата.

През 2022 г. Американският колеж по Ревматология (ACR) и Европейската лига за борба с ревматизма (EULAR) разработват система за оценка (ACR–EULAR критерии) за диагностициране на EGPA. Всеки клиничен или лабораторен белег има определен брой точки:

• Еозинофили ≥ 1 × 10⁹/л  +5 точки
• Обструктивно белодробно заболяване (астма)  +3 точки
• Назални полипи  +3 точки
• ANCA или anti-PR3-ANCA позитивност  –3 точки
• Екстраваскуларно възпаление, доминирано от еозинофили  +2 точки
• Множествен мононеврит или двигателна невропатия (не поради радикулопатия)  +1 точка
• Хематурия (кръв в урината)  –1 точка

След изключване на други заболявания, които могат да наподобяват васкулит, пациент с малък или среден васкулит се класифицира като страдащ от EGPA, ако общият резултат е ≥ 6 точки. При валидиране този критерий показва чувствителност 85% и специфичност 99%.

Лабораторни изследвания:
Най-характерната лабораторна находка е периферна еозинофилия – над 10% от левкоцитите или >1500 клетки/µl. Често се открива повишен серумен IgE (около 75% от случаите). Възможни са също:

• повишена СУЕ и CRP,
• нормоцитна анемия,
• положителен ревматоиден фактор при около 60% от пациентите.

ANCA антитела се откриват при 30–40% от случаите, като най-често имат перинуклеарен (p-ANCA) модел и са насочени срещу миелопероксидазата (MPO). При PR3-ANCA позитивност клиничните прояви често се припокриват с тези на грануломатозата на Вегенер (GPA).

Повишени нива на IgG4 и CCL17 също корелират с активността на заболяването.

Образни изследвания:

• КТ на гръдния кош показва двустранни периферни инфилтрати тип „матово стъкло“, често мигриращи, удебеляване на бронхиалните стени и понякога плеврален излив (20–30% от случаите). За разлика от GPA, кухини не се наблюдават.
• КТ на синусите показва удебеляване на лигавицата на околоносните кухини и носа, без костна ерозия.
• Функционалните белодробни тестове показват обструктивен тип дихателна недостатъчност при около 70% от пациентите.
• Сърдечна диагностика:

Тъй като сърдечното засягане е водеща причина за лоша прогноза, се препоръчва ранно провеждане на сърдечен ЯМР, дори при липса на симптоми, за откриване на миокардит, фиброза или други изменения.

Биопсии:

• Биопсия на кожата е лесно достъпна и често показва васкулит на малките съдове и еозинофилна инфилтрация.
• Биопсия на сърмен нерв се използва за доказване на периферна невропатия – обикновено се наблюдава аксонална дегенерация, а при половината от случаите – некротизиращ васкулит и еозинофилна инфилтрация.
• Биопсия на бъбрек може да покаже фокална некроза и кресцентни лезии, обикновено без имуноглобулинови депозити, което е типично за EGPA.

Лечение

Лечението на синдрома на Чърг-Щраус има за цел потискане на възпалението, намаляване на еозинофилите и предотвратяване на увреждането на органи. То се провежда на два основни етапа – първоначална индукция на ремисия, при която се овладяват активните симптоми, и поддържаща терапия за предотвратяване на рецидиви.

При тежки форми на заболяването, когато има животозастрашаващо или органно увреждане (например гломерулонефрит, белодробен кръвоизлив, мозъчен васкулит, невропатия, кардиомиопатия или засягане на стомашно-чревния тракт), се прилага комбинирано лечение с високи дози кортикостероиди и имуносупресори като циклофосфамид или ритуксимаб. В такива случаи лечението започва с венозни пулсови дози метилпреднизолон, след което се преминава към перорален преднизон, като дозата постепенно се намалява в рамките на няколко месеца според клиничния отговор.

При по-леки форми на EGPA, които не засягат жизненоважни органи, обикновено е достатъчно лечение само с кортикостероиди (например преднизон 1 mg/kg дневно), което води до ремисия в над 90% от случаите. Ако кортикостероидите не осигуряват достатъчен контрол, могат да се добавят имуносупресори като азатиоприн или метотрексат.

За пациенти с чести рецидиви или резистентна на лечение болест се използват биологични лекарства, насочени срещу интерлевкин-5, като меполизумаб, които намаляват еозинофилното възпаление и риска от нови пристъпи. В някои случаи могат да се използват и други таргетни терапии като омализумаб (анти-IgE антитяло).

Продължителността на поддържащото лечение обикновено е между 12 и 18 месеца, но се определя индивидуално според тежестта, честотата на рецидивите и отговора на пациента. Препоръчва се редовен контрол на белодробната, сърдечната и бъбречната функция, тъй като навременното откриване на органно засягане подобрява прогнозата.

Благодарение на ранното разпознаване и ефективното използване на кортикостероиди и имуносупресори, прогнозата при EGPA значително се подобрява през последните години, като повечето пациенти постигат дълготрайна ремисия.

Прогноза

Синдромът на Чърг-Щраус обикновено има благоприятна прогноза, когато заболяването се открие навреме и се проведе адекватно лечение. Петгодишната преживяемост достига около 90%. Въпреки това, приблизително 20–30% от пациентите преживяват рецидиви, които най-често се проявяват с повишена температура, болки в ставите и общо неразположение.

Рискови фактори за рецидив са внезапно повишаване на броя на еозинофилите, персистираща или отново появила се ANCA-позитивност, засягане на стомашно-чревния тракт и покачване на нивата на ANCA антитела. Наблюдава се връзка между степента на еозинофилия и тежестта на васкулита, като рязкото увеличаване на еозинофилите често предхожда нов пристъп на заболяването.

Неблагоприятни прогностични фактори са тежко засягане на гастроинтестиналния тракт, кардиомиопатия, васкулит на централната нервна система и бъбречна недостатъчност. Сърдечното засягане се счита за най-честата причина за смърт при пациенти с лош терапевтичен отговор, най-вече поради миокардит и възпаление на коронарните артерии.

Усложнения

Въпреки че ранното откриване и навременното лечение на синдрома на Чърг-Щраус обикновено осигуряват добра прогноза, заболяването често води до упорита бронхиална астма, която трудно се повлиява от лечение и значително влошава качеството на живот. Продължителните и тежки астматични симптоми налагат дългосрочен прием на системни кортикостероиди, което повишава риска от сериозни странични ефекти като захарен диабет, мускулна слабост (миопатия), остеопороза, компресионни фрактури на прешлените и остеонекроза на бедрената глава. Освен това, почти всички пациенти могат да развият хронична невропатична болка и мускулна слабост, които често са резистентни на лечение с кортикостероиди и могат да персистират дълго след овладяване на активната фаза на болестта.

Референции: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537099/ 

https://en.wikipedia.org/wiki/Eosinophilic_granulomatosis_with_polyangiitis 

https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/churg-strauss-syndrome-eosinophilic-granulomatosis-with-polyangiitis-egpa 

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/churg-strauss-syndrome/symptoms-causes/syc-20353760 

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/churg-strauss-syndrome/diagnosis-treatment/drc-20353765