Съдържание
Синдромът на ДиДжордж (22q11.2 делеционен синдром) е генетично заболяване, причинено от микроделеция в дългото рамо на хромозома 22. Клиничната картина е силно вариабилна, но най-често включва вродени сърдечни малформации, характерни лицеви особености, имунен дефицит с чести инфекции, забавено психомоторно развитие и интелектуални затруднения, както и цепка на небцето. Състоянието може да се асоциира и с други прояви като бъбречни аномалии, слухови нарушения, психиатрични заболявания (вкл. Шизофрения) и автоимунни заболявания като Ревматоиден артрит или болест на Грейвс.
Синдромът на ДиДжордж се среща при около 1 на 4000 души. Синдромът е описан за първи път през 1968 г. от американския лекар Анджело ДиДжордж. В края на 1981 г. е определена основната генетична предразположеност.
Синдромът на ДиДьордж се дължи на хетерозиготна микроделеция в дългото рамо на хромозома 22 (локус 22q11.2). В около 80–90% от случаите се касае за делеция с размер ~3 Mb, а при около 8% – ~1.5 Mb, като са засегнати приблизително 30–50 гена. В повечето случаи (≈90%) делецията възниква de novo (нова мутация), поради повишена склонност на тази хромозомна област към реаранжиране по време на гаметогенезата. В по-малък процент (около 6–15%) се унаследява по автозомно-доминантен механизъм, най-често от майката. Патогенезата е свързана с хаплонедостатъчност на ключови гени в този регион, най-важният от които е TBX1, който играе централна роля в ембрионалното развитие, особено в диференциацията и миграцията на клетките от невралния гребен. Нарушенията в тези процеси водят до дефекти в развитието на:
Други гени (напр. DGCR8, участващ в регулацията на микроРНК) също допринасят за клиничния фенотип. В редки случаи подобна клинична картина може да се наблюдава и при делеции в други хромозомни региони (напр. хромозома 10). Общият механизъм, по който всички засегнати гени водят до разнообразните клинични прояви, не е напълно изяснен, но се приема, че става въпрос за комплексен ефект от загубата на множество гени, участващи в ембриогенезата.
Патогенезата се дължи на хаплонедостатъчност на гени в областта 22q11.2, като ключова роля има генът TBX1, който регулира развитието на фарингеалния апарат по време на ембриогенезата, особено структурите, произлизащи от III и IV фарингеални дъги и торбички.
Сърдечните малформации са резултат от нарушена миграция и диференциация на клетките на невралния гребен, участващи в изграждането на изходния тракт на сърцето и аортната дъга, което води до конотрункални дефекти като тетралогия на Фало, truncus arteriosus, прекъсната аортна дъга и дефекти на камерната преграда.
Недоразвитието или липсата на развитие на тимуса, произлизаща от нарушено развитие на III фарингеална торбичка, води до Т-клетъчен имунен дефицит с намален брой и функционална активност на Т-лимфоцитите; при тежките форми (пълен ДиДьордж) се наблюдава тежък комбиниран имунодефицит-подобен фенотип, докато при частичните форми е възможна частична компенсация чрез периферна пролиферация на Т-клетки.
Компенсаторното увеличаване на броя на Т-клетки води до ограничен Т-клетъчен рецепторен репертоар, нарушено съотношение CD4/CD8 и Th2-доминантен имунен отговор, което обяснява едновременно повишената склонност към инфекции и парадоксалния риск от автоимунни заболявания поради нарушена централна толерантност.
Хипоплазията на паращитовидните жлези, произлизащи от III и IV фарингеални торбички, води до хипопаратиреоидизъм и съответно хипокалциемия с вариабилна клинична изява.
Повишеният риск от психични разстройства, включително шизофрения, се свързва с хаплонедостатъчност на гени като COMT, което води до нарушен допаминов метаболизъм в префронталната кора, както и с нарушения в невроразвитието, включително микроваскуларни и митохондриални дисфункции.
Клиничната картина е резултат от комбинирания ефект на нарушено ембрионално развитие на структури, произлизащи от фарингеалния апарат, и последващи имунологични, ендокринни и невробиологични нарушения.
Налице са вродени сърдечни малформации, най-често конотрункални дефекти като прекъсната аортна дъга, персистираща съдова аномалия, тетралогия на Фало и дефект на камерната преграда. При по-тежки случаи се наблюдава цианоза.
Характерни са дисморфични лицеви белези, включително хипертелоризъм, къси и надолу наклонени палпебрални цепки, тубуларен нос с антериорно разположени ноздри, къс филтрум, малко небце и характерна форма на устата.
Често се установяват цепка на небцето, подлигавична цепка и велофарингеална недостатъчност, водещи до хиперназална реч и затруднения в храненето.
Налице е клетъчен имунен дефицит, дължащ се на аплазия или хипоплазия на тимуса, с намален брой Т-лимфоцити и склонност към рецидивиращи инфекции.
Характерни са хипокалциемия вследствие на хипопаратиреоидизъм, често проявяваща се в неонаталния период с гърчове, както и възможни щитовидни нарушения.
Наблюдават се когнитивни нарушения с лек до умерен интелектуален дефицит, обучителни затруднения и дефицит на вниманието, като вербалните способности обикновено са по-добре съхранени от невербалните.
Съществува значително повишен риск от психични заболявания, включително шизофрения, психотични епизоди, тревожни и поведенчески разстройства.
Чести са затрудненията в храненето в кърмаческа възраст, както и нарушения в гастроинтестиналната моторика, включително констипация.
Възможни са вродени бъбречни аномалии с различна клинична изява.
Може да се наблюдава намален брой тромбоцити
Срещат се проводна или сензоневрална загуба на слуха, както и нарушения в говора, включително хиперназалност, забавено езиково развитие и артикулационни дефекти.
Възможни са скелетни аномалии и нарушения в растежа, включително дефицит на растежен хормон.
Повишен риск от развитие на автоимунни заболявания като ревматоиден артрит и болест на Грейвс.
Диагнозата се предполага при пациенти с характерна комбинация от прояви като вродени сърдечни малформации, имунен дефицит с рецидивиращи инфекции, хипокалциемия (често с гърчове в неонаталния период), лицеви нарушения, цепка на небцето или велофарингеална недостатъчност, както и обучителни затруднения и психични нарушения, като се отчита значителната вариабилност на фенотипа.
Окончателната диагноза се поставя чрез доказване на микроделеция в областта 22q11.2 на дългото рамо на хромозома 22.
Най-често използваният метод е FISH (флуоресцентна in situ хибридизация), който открива микроделеции, невидими при стандартен кариотип, като съвременни методи като MLPA и qPCR позволяват по-бързо и чувствително откриване, включително на атипични делеции, а MLPA се счита за потенциална алтернатива на FISH поради по-ниска цена и по-лесно приложение.
При необходимост могат да се използват array-CGH за цялостен геномен анализ на делеции и дупликации, както и BACs-on-Beads технология, особено при пренатална диагностика.
В малък процент от пациентите с типична клинична картина стандартните изследвания могат да бъдат отрицателни, като причината е наличие на по-малки или атипични делеции или засягане на други хромозомни региони, най-често 10p14.
Не съществува етиологично лечение, като терапията е симптоматична и мултидисциплинарна, насочена към ранно разпознаване и контрол на отделните клинични прояви с индивидуализиран подход за всеки пациент.
При наличие на имунен дефицит се прилагат специални предпазни мерки, включително избягване на живи ваксини и внимание при кръвопреливания, а при тежки форми с аплазия на тимуса може да се обсъди трансплантация на тимус; бактериалните инфекции се лекуват своевременно с антибиотици.
Вродените сърдечни малформации често изискват хирургична корекция, като лечението е съобразено с конкретния дефект и тежестта му.
Хипопаратиреоидизмът с хипокалциемия налага продължителен, често пожизнен прием на калций и витамин D, с редовен лабораторен контрол.
Провеждат се ранни интервенции с логопедична терапия, психолого-педагогична подкрепа и при нужда медикаментозно лечение на психиатрични разстройства.
Прилагат се мерки за преодоляване на хранителните затруднения и нарушенията в моториката на гастроинтестиналния тракт.
Препоръчва се дългосрочно проследяване в специализирани центрове с участие на кардиолози, имунолози, ендокринолози, невролози и други специалисти с цел цялостна оценка и своевременно лечение на усложненията.
В отделни случаи могат да се използват медикаменти като метирозин (off-label), както и лечение на съпътстващи автоимунни и хематологични нарушения.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
