Синдром на Рет

Определение

Синдромът на Рет представлява рядко генетично неврологично заболяване, което се проявява почти изключително при момичета и обикновено става клинично изявено между 6-ия и 18-ия месец след раждането. Характеризира се с постепенно нарушение на езиковото развитие, координацията и двигателните умения, поява на стереотипни повтарящи се движения на ръцете, забавен растеж, микроцефалия и затруднения при ходене. При част от пациентите се наблюдават епилептични припадъци, сколиоза, нарушения на съня и различна по тежест интелектуална недостатъчност. Заболяването се дължи най-често на мутация в гена MECP2, разположен върху Х-хромозомата, като в повечето случаи мутацията възниква спонтанно и не се унаследява. Диагнозата се поставя въз основа на клиничната картина и може да бъде потвърдена чрез генетично изследване. Към момента няма етиологично лечение, поради което терапията е насочена към овладяване на симптомите и подобряване качеството на живот чрез антиепилептични средства, рехабилитация, физиотерапия, специализирано обучение и мултидисциплинарни грижи. Заболяването е с вариабилна тежест, като много пациенти достигат средна възраст.

Епидемиология

Синдромът на Рет е рядко генетично неврологично заболяване, което засяга почти изключително момичета. Честотата му е приблизително 1 на 8 500–12 500 живородени момичета, като клиничната изява обикновено настъпва между 6-ия и 18-ия месец от живота. Заболяването се среща по целия свят без ясна расова или етническа предилекция, а при момчетата е изключително рядко поради тежкия ход и високата вътреутробна или ранна неонатална смъртност.

Етиология

Етиологията на синдрома на Рет е генетична и в повечето случаи се дължи на мутации в гена MECP2 gene, разположен върху Х-хромозомата в областта Xq28. Този ген кодира белтък, участващ в регулацията на генната експресия, транскрипционното потискане и епигенетичния контрол на метилираната ДНК. В над 95% от случаите мутацията възниква спорадично de novo, най-често в бащината Х-хромозома, без фамилна обремененост. По-рядко заболяването може да бъде унаследено от клинично здрави майки с герминативна мутация, като наследяването е Х-свързано доминантно и почти изключително засяга женския пол, тъй като мъжките плодове с подобна мутация често загиват вътреутробно или скоро след раждането. В по-малко от 10% от случаите атипични форми на синдрома на Рет са свързани с мутации в гените CDKL5 гена и FOXG1 гена, които могат да доведат до ранно начало на епилепсия или инфантилни спазми. Съвременните данни разглеждат Синдрома на Рет като невроразвитийно, а не класическо невродегенеративно заболяване, тъй като липсват данни за значима невронална загуба и част от нарушенията могат експериментално да бъдат частично обратими при възстановяване на функцията на MECP2.

Патогенеза

• Синдромът на Рет се развива вследствие на мутации в гена MECP2 гена, които водят до нарушена регулация на генната експресия, епигенетичния контрол и организацията на хроматина в невроните. Белтъкът MeCP2 участва в потискането и активирането на различни гени, влияе върху съзряването на невроните, синаптичната пластичност и нормалното развитие на централната нервна система.
• Нарушената функция на гена MeCP2 причинява дисбаланс в невротрансмитерните системи, особено в норадренергичните и допаминергичните пътища. Наблюдава се увреждане на locus coeruleus с понижени нива на норадреналин и промени в substantia nigra и нигростриарния път, което води до двигателни нарушения, намален мускулен тонус, забавени движения, когнитивни нарушения и нарушения в дишането.
• При заболяването се установява и намалена активност на тирозин-хидроксилазата – ключов ензим в синтеза на катехоламини, което допълнително нарушава допаминовата и норадреналиновата невротрансмисия. Тези нарушения се асоциират с двигателния фенотип и част от неврологичните прояви при пациентите със синдром на Рет.
• Патогенезата включва и нарушения в синаптичната функция, невроналното съзряване и невротрофичните механизми, включително връзка с намалена активност на невротрансмитера Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), който има важна роля за преживяемостта и пластичността на невроните.
• Съвременните данни показват, че Синдромът на Рет е предимно неврологично заболяване, а не класическо невродегенеративно заболяване, тъй като липсва значителна масова невронална загуба. Част от функционалните нарушения могат експериментално да бъдат частично обратими при възстановяване на нормалната функция на MeCP2.

Клинична картина

• Стадий I – ранен стадий на начало. Този стадий обикновено започва между 6-ия и 18-ия месец от живота и често остава незабелязан поради дискретната симптоматика. Наблюдава се постепенно забавяне на психомоторното развитие, намален очен контакт, по-слаб интерес към играчки и околната среда, както и забавяне в грубата моторика – сядане, пълзене и прохождане. Може да се появят начални стереотипни движения на ръцете и забавяне в растежа на главата, което постепенно води до микроцефалия.
• Стадий II – бърз регресивен (деструктивен) стадий. Обикновено настъпва между 1-ва и 4-та година и се характеризира с бърза или постепенна загуба на придобитите двигателни и речеви умения. Появяват се характерни стереотипии на ръцете – стискане, „миене“, пляскане, потупване или поставяне на ръцете в устата. Наблюдават се нарушения в комуникацията, аутистичноподобно поведение, емоционална лабилност, дихателни нарушения като апнеи и хипервентилация, нестабилна походка и затруднения в инициирането на движенията. В този стадий става по-очевидно и забавянето на растежа на главата.
• Стадий III – псевдостацинарен (плато) стадий. Този стадий обикновено започва между 2- и 10-годишна възраст и може да продължи години. Характерни са апраксията (правилно да извършва целенасочени и координирани движения), двигателните нарушения и епилептичните пристъпи, но често се наблюдава известно поведенческо подобрение – намаляване на раздразнителността, плача и аутистичните прояви. Контактът с околните, вниманието и комуникацията могат частично да се подобрят, въпреки персистиращите неврологични нарушения. Много пациенти остават дълго време именно в този стадий.
• Стадий IV – късен стадий на моторно влошаване. Този стадий може да продължи десетилетия и се характеризира с прогресивно ограничаване на подвижността, развитие на сколиоза, мускулна слабост, ригидност, спастичност и повишен мускулен тонус с патологични пози на крайниците. Част от пациентките губят способността си за самостоятелно ходене. Въпреки тежките двигателни нарушения, когнитивните и комуникационните способности обикновено не се влошават значително, а стереотипните движения на ръцете могат да намалеят.
• Атипични варианти. Освен класическата форма съществуват и атипични варианти на синдрома на Рет. Конгениталният (Rolando) вариант се проявява още от раждането с тежко изоставане в развитието и липса на типичния зрителен контакт. Вариантът на Zappella (запазена реч) протича по-леко, като след регресивната фаза се наблюдава частично възстановяване на речта и някои двигателни умения. Вариантът на Hanefeld се характеризира с ранно начало на епилепсия още преди 5-месечна възраст.

Диагноза

Диагнозата на Синдрома на Рет се поставя въз основа на характерната клинична картина, проследяване на психомоторното развитие и регреса на придобитите умения, както и чрез изключване на други заболявания с подобна симптоматика. Особено значение имат загубата на речеви и двигателни умения, появата на стереотипни движения на ръцете, нарушенията в походката и забавеният растеж на главата. Генетичното изследване за мутация в MECP2 gene може да подпомогне диагнозата, но само положителният генетичен тест не е достатъчен за поставяне на диагнозата, тъй като подобни мутации могат да се срещат и при други заболявания. За поставяне на класическа форма на синдрома е необходимо наличие на всички основни диагностични критерии и липса на изключващи критерии, като често заболяването първоначално се диагностицира погрешно като аутизъм, детска церебрална парализа или друго разстройство на развитието.

• Основни диагностични критерии:
• Загуба или намаляване на фините двигателни умения 
• Загуба или намаляване на говорната реч 
• Нарушения в походката и двигателната координация 
• Стереотипни повтарящи се движения на ръцете – стискане, „миене“, пляскане или потупване 

Изключващи критерии:

• Данни за травматично, аноксично/хипоксично мозъчно увреждане, неврометаболитно заболяване или тежка инфекция, които по-добре обясняват симптомите 
• Абнормно психомоторно развитие още през първите 6 месеца от живота 

Поддържащи критерии:

• Дихателни нарушения в будно състояние 
• Бруксизъм 
• Нарушения на съня 
• Абнормен мускулен тонус 
• Периферни вазомоторни нарушения 
• Сколиоза или кифоза 
• Изоставане в растежа 
• Малки и студени ръце и крака 
• Епизоди на неадекватен смях или писъци 
• Намален отговор към болка 
• Втренчване на поглед („eye pointing“)

Лечение

Към момента не съществува етиологично лечение или окончателно излекуване на Синдрома на Рет, поради което терапията е насочена към овладяване на симптомите, подобряване на функционалните възможности и повишаване качеството на живот. Лечението изисква мултидисциплинарен подход с участие на педиатър, невролог, физиотерапевт, ерготерапевт, логопед, диетолог и специалисти по социална и образователна подкрепа. Прилагат се рехабилитация, физиотерапия, логопедична терапия и специализирани образователни програми с цел поддържане на двигателните и комуникативните способности. При необходимост се използват ортези, шини и корсети за контрол на сколиозата и двигателните нарушения, както и хранителни програми за поддържане на адекватно телесно тегло. Епилептичните пристъпи се лекуват с антиепилептични медикаменти, а при наличие на синдром на удължен QT-интервал на електрокардиограмата и риск от внезапна сърдечна смърт могат да се прилагат антиаритмични средства, най-често бета-блокери. Особено внимание се отделя на дихателните нарушения, които могат да включват апнеи, хипервентилация и неефективно дишане. При някои пациенти се използват кислородотерапия, техники за повторно вдишване, дихателни маски или неинвазивна вентилация с профилактична или спешна цел. Необходимо е внимателно проследяване на кардиореспираторния статус поради значително повишения риск от внезапна смърт. През 2023 г. в САЩ е одобрен медикаментът Trofinetide за лечение на Синдром на Рет. Той се приема перорално и представлява първия специфично одобрен медикамент за заболяването. Най-честите нежелани реакции включват диария и повръщане.

Референции: https://en.wikipedia.org/wiki/Rett_syndrome 

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/rett-syndrome/symptoms-causes/syc-20377227 

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/rett-syndrome/diagnosis-treatment/drc-20377233 

https://www.nhs.uk/conditions/rett-syndrome/