Определение
Синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) рядка, но тежка кожна реакция, обикновено предизвикана от лекарства. Той е част от спектъра на кожнолигавични лекарствени реакции, заедно с токсична епидермална некролиза и комбинираната форма, като синдромът на Стивънс-Джонсън се счита за по-леката форма. Заболяването започва с грипоподобни симптоми като температура, болки в тялото и отпадналост. В рамките на няколко дни се появяват болезнени мехури по кожата и лигавиците (най-често в устата, очите и гениталиите), последвани от лющене на кожата. Усложненията могат да включват дехидратация, сепсис, пневмония и органна недостатъчност. Състоянието изисква спешна медицинска помощ и често болнично лечение.
Епидемиология
Синдромът на Стивънс-Джонсън е рядко заболяване с честота, варираща между 2.6 и 6.1 случая на милион души годишно. В Съединените щати се диагностицират приблизително 300 нови случая годишно. Заболяването се среща по-често при възрастни в сравнение с децата.
Етиология
Синдромът на Стивънс-Джонсън се смята за резултат от анормален имунен отговор, при който собствената имунна система атакува кожата и лигавиците. Основните причини за този отговор са лекарствата и инфекциите, като в 25% до 50% от случаите точният причинител остава неизвестен.
- Лекарства (основна причина)
Най-честият отключващ фактор за SJS са лекарствата, особено:
- Антибиотици – най-вече сулфонамиди и пеницилини
- Антиконвулсанти – като ламотригин, фенитоин, карбамазепин
- Противовъзпалителни – включително нестероидни (НСПВС) като ибупрофен и диклофенак
- Антивирусни и противогъбични – като невирапин, оселтамивир, флуконазол
- Алопуринол (при подагра), барбитурати, бупропион, и други
SJS обикновено започва от 4 до 28 дни след започване на приема на нов медикамент. За оценка на вероятната причинно-следствена връзка между медикамент и симптоми може да се използва алгоритъмът ALDEN.
- Инфекции (по-чести при деца):
Втората по честота причина са инфекциите, особено:
- Вирусни: херпес симплекс, вирус на Epstein–Barr, грип, хепатити, ХИВ, коксакски вируси
- Бактериални: Mycoplasma pneumoniae, стрептококи от група A, туберкулоза, рикетсии
- Гъбични и протозойни: хистоплазмоза, дерматофитози, малария, трихомониаза
Особено при децата, Mycoplasma pneumoniae и Epstein–Barr вирусът са често свързвани с развитието на SJS.
Рискови фактори
- Генетична предразположеност – определени алели на човешките левкоцитни антигени (HLA)
- Нарушен метаболизъм или изчистване на лекарствата
- Комбинирано използване на определени медикаменти
Патогенеза
Патогенезата на синдрома на Стивънс-Джонсън (SJS) представлява сложна автоимунна реакция от тип IV, подтип IVc, при която имунната система – и по-специално цитотоксичните Т-клетки (CD8+) и Т-хелперните клетки (CD4+) – се активират от даден медикамент или негов метаболит и започват да атакуват собствените тъкани на организма. Това е забавена свръхчувствителност, която зависи и от участието на естествени клетки убийци (NK-клетки).
Лекарството или неговият метаболит се свързва с белтък от организма и образува нов, „чужд“ епитоп. Този епитоп се обработва и представя от антиген-представяща клетка чрез молекули от основния хистосъвместим комплекс (MHC), свързани с HLA-протеини. Епитопите се разпознават от рецепторите на Т-клетките, които, ако съвпадат с определени HLA-серотипове, задействат автоимунна атака срещу кожата и лигавиците. Възможно е медикаментът да действа и като „молекулен ключ“, като се вмъкне директно в жлеба на HLA-протеина или го промени по начин, който активира Т-клетките.
Наред с HLA, важна роля играят и специфични рецептори на Т-клетките. Всеки човек изразява уникален набор от Т-клетъчни рецептори, които могат да взаимодействат с медикамента или неговия метаболит. Това означава, че само при хора, притежаващи точно определен тип Т-клетъчни рецептор, ще се развие реакция. Съществуват предварителни доказателства, че определени участъци от тези рецептори (напр. TCR-Vβ и CDR3) участват в образуването на мехури при SJS.
Обощено, патогенезата на SJS включва взаимодействие между медикамент (или негов метаболит), специфични HLA-серотипове, Т-клетъчни рецептори и индивидуални особености на метаболизма, което води до агресивна имунна атака срещу кожата и лигавиците при предразположени индивиди.
Клинична картина
Клиничната картина на синдрома на Стивънс-Джонсън обикновено започва с неспецифични грипоподобни симптоми като висока температура, възпалено гърло, кашлица, обща отпадналост и парене в очите. В началните етапи болестта често се бърка с вирусна инфекция и се третира погрешно с антибиотици. Скоро след това пациентът усеща пареща болка по кожата, която предхожда появата на обрив. По лигавиците се развиват болезнени язви и лезии – почти винаги в устата и по устните, но често също така в гениталната и аналната област. Раните в устната кухина са изключително болезнени и значително ограничават способността на пациента да се храни и да приема течности. При около 30% от децата се появява конюнктивит. По лицето, тялото, ръцете, краката и стъпалата се развива обрив от кръгли лезии с диаметър около 2–3 см, като скалпът обикновено остава незасегнат.
Диагноза
Диагнозата на синдрома на Стивънс-Джонсън се поставя клинично въз основа на характерните кожни и лигавични прояви и степента на засягане на кожната повърхност. За Синдрома на Стивънс-Джонсън е типично засягане на по-малко от 10% от телесната повърхност с наличие на мехури, ерозии и епидермална некроза. При засягане между 10 и 30% се говори за припокриваща форма (SJS/TEN overlap), а при над 30% – за токсична епидермална некролиза (TEN). В клиничната оценка важна роля играе положителният признак на Николски – лесно отделяне на епидермиса при леко триене на кожата. Биопсията на кожа може да подпомогне диагнозата, макар да не е задължителна. Хистологичното изследване разкрива пълнослойна некроза на епидермиса със запазен „кошничковиден“ слой на роговия слой и отделяне на дермата от епидермиса при липса на значителна възпалителна реакция. За прецизното класифициране на заболяването е необходимо да се оцени морфологията на лезиите и процентът епидермално отделяне. За разлика от еритема мултиформе, която може да наподобява SJS, последната се отличава с по-обширни, конгломерирани пурпурни макули или мехури, най-често локализирани по гръдния кош и лигавиците.
Превенция
Превенцията на синдрома на Стивънс-Джонсън се основава основно на генетичен скрининг за предразполагащи алели преди започване на лечение с медикаменти, известни с риск от индуциране на SJS, SJS/TEN или TEN. Скринингът се препоръчва предимно в популации, при които е доказано по-високо разпространение на съответния генетичен вариант, тъй като в други групи ефективността на такъв подход е ниска и икономически неоправдана. При установяване на чувствителен HLA алел, пациентът не трябва да бъде лекуван с конкретния медикамент. Така например, преди започване на лечение с карбамазепин се препоръчва скрининг за HLA-B15:02 при пациенти от някои азиатски популации – това вече се прилага в Тайван, Хонконг, Сингапур, Тайланд и части от Китай. За пациентите с подагра, Американската ревматологична асоциация препоръчва скрининг за HLA-B58:01 преди започване на лечение с алопуринол – този подход също е внедрен в медицински практики в някои азиатски държави. Преди лечение с абакавир в кавказките популации се препоръчва изследване за HLA-B57:01, като това е рутинна практика в редица страни.
Лечение
Лечението на синдрома на Стивънс-Джонсън е спешно дерматологично състояние и изисква хоспитализация, често в интензивно отделение или специализирана изгарителна клиника. При наличие на потвърдена инфекция с Mycoplasma pneumoniae се прилагат антибиотици като макролиди или доксициклин. В начален стадий терапията наподобява тази при термални изгаряния и се фокусира върху поддържащи мерки – венозно приложение на течности, хранене чрез назогастрална сонда или парентерално, облекчаване на болката с подходящи средства и антисептична грижа за кожата и лигавиците. Има разногласия между дерматолози и хирурзи относно нуждата от хирургично отстраняване на мъртвата кожа. Няма установена специфична терапия, доказана като ефективна. Употребата на кортикостероиди е спорна – някои ретроспективни проучвания свързват приложението им с по-дълъг болничен престой и повече усложнения, а контролирани клинични проучвания не са провеждани. Използвани са и други медикаменти като циклофосфамид и циклоспорин, но без категоричен терапевтичен успех. Интравенозните имуноглобулини показват известен потенциал за съкращаване на продължителността и тежестта на реакцията. Допълнителни поддържащи мерки включват употреба на локални обезболяващи, антисептици, поддържане на топла среда и венозни аналгетици. При първи симптоми от страна на очите е наложителна незабавна консултация с офталмолог, тъй като заболяването често води до формиране на белези на клепачите, съдов растеж в роговицата и трайни нарушения в зрението. При хронични увреждания на очната повърхност, причинени от SJS, подобрение може да се постигне с протезно възстановяване на очната повърхност.
Прогноза
Прогнозата при синдром на Стивънс-Джонсън зависи от тежестта на засягане и бързината на предприетото лечение. При засягане на под 10% от телесната повърхност смъртността е около 5%. При токсична епидермална некролиза (TEN), където засягането надвишава 30%, смъртността достига 30–40%. Рискът от летален изход може да бъде оценен чрез специална скала, която отчита няколко прогностични показателя и се препоръчва да бъде изчислена в първите три дни от хоспитализацията. Освен риск от смърт, възможни са и дългосрочни усложнения като увреждане или отказ на вътрешни органи, тежки очни увреждания и слепота, както и развитие на рестриктивно белодробно заболяване след остро белодробно засягане. Пациенти, при които причината за SJS или TEN е медикамент, имат по-добра прогноза, ако виновният медикамент бъде спрян възможно най-рано.
Референции:
