Съдържание
Синдромът на фон Хипел–Линдау е рядко наследствено заболяване, което повишава риска от развитие на множество доброкачествени и злокачествени тумори в различни органи. Заболяването може да засегне очите, мозъка, гръбначния мозък, бъбреците, надбъбречните жлези, панкреаса, вътрешното ухо и половата система. Проявите се различават значително при отделните пациенти, включително между членове на едно и също семейство. Характерните прояви включват хемангиобластоми на ретината, главния и гръбначния мозък, светлоклетъчен бъбречноклетъчен карцином, феохромоцитом и параганглиом, кисти и невроендокринни тумори на панкреаса, тумори на ендолимфатичния сак във вътрешното ухо, както и кистаденоми на епидидима при мъжете или на широката маточна връзка при жените. Терминът „хемангиобластом“ означава богато кръвоснабден тумор, който обикновено не дава метастази. Въпреки доброкачествения си характер той може да бъде опасен поради разположението си. Тумор в мозъка, гръбначния мозък или ретината може да причини тежки неврологични нарушения, загуба на зрение или други необратими усложнения. VHL не е един тумор и не означава, че пациентът непременно ще развие всички възможни прояви. Заболяването представлява пожизнена предразположеност към образуване на различни лезии, които могат да се появяват последователно, едновременно или изобщо да не се развият при конкретния човек.
Синдромът на фон Хипел–Линдау е рядко заболяване. Според различни популационни проучвания честотата при раждане е приблизително един случай на 27 000–43 000 живородени, а разпространението се оценява на около един засегнат на 31 000–91 000 души. Разликите между проучванията се дължат на редкостта на заболяването, непълното диагностициране и трудността да бъдат изследвани всички роднини в засегнатите семейства. Мъжете и жените боледуват приблизително еднакво често и не е установено ясно етническо или географско предразположение.
Проявите могат да започнат още в детството, но диагнозата понякога се поставя едва в зряла възраст. Средната възраст при диагностициране в някои регистри е около 25–30 години, но възрастовият диапазон е много широк. Ретиналните хемангиобластоми и феохромоцитомите могат да се появят при деца, докато бъбречните и панкреасните тумори обичайно стават по-значим проблем в по-късна възраст. Пенетрантността на патологичните варианти във VHL е висока. Това означава, че почти всички носители развиват поне една свързана със заболяването проява до 65-годишна възраст. Точният вид, броят и тежестта на проявите обаче не могат да бъдат предвидени само въз основа на наличието на мутацията.
Причината за синдрома е патогенен или вероятно патогенен вариант в гена VHL, разположен върху късото рамо на хромозома 3 в област 3p25.3. Генът кодира белтъка pVHL, който участва в контрола на клетъчната реакция към кислорода и изпълнява функцията на туморен супресор. Тумор-супресорните гени ограничават прекомерното клетъчно делене, подпомагат отстраняването на увредени белтъци и възпрепятстват образуването на тумори.
Синдромът се унаследява автозомно-доминантно. Достатъчно е човек да наследи едно патологично променено копие на гена, за да има предразположение към заболяването. Всеки биологичен наследник на засегнат родител има 50% вероятност да наследи семейния генетичен вариант. Полът на родителя и на детето не променя този риск. При приблизително 80% от пациентите патологичният вариант е наследен от засегнат родител. При останалите около 20% той е възникнал за първи път – de novo – в яйцеклетката, сперматозоида или в ранните етапи на ембрионалното развитие. Поради това липсата на заболяването при родителите не изключва диагнозата. Възможен е и генетичен мозаицизъм, при който патологичният вариант се съдържа само в част от клетките. Мозаицизмът може да доведе до по-лека или нетипична клинична картина и понякога не се открива чрез стандартно изследване на ДНК от кръв. При силно клинично подозрение и отрицателен първоначален тест е необходима преценка от специалист по медицинска генетика.
В зависимост най-вече от риска за феохромоцитом и бъбречноклетъчен карцином традиционно се разграничават няколко фенотипни типа. При тип 1 рискът от феохромоцитом е нисък, но могат да се развият ретинални и централнонервни хемангиобластоми, бъбречноклетъчен карцином и панкреасни лезии. При тип 2 рискът от феохромоцитом е висок. Тип 2A е свързан с по-нисък риск за бъбречноклетъчен карцином, при тип 2B този риск е висок, а при тип 2C преобладава феохромоцитомът. Тази класификация има ориентировъчно значение. Границите между типовете не са абсолютни и не отменят необходимостта от цялостно проследяване. Дори членове на едно семейство с една и съща мутация могат да имат различни прояви.
Развитието на туморите при синдрома на фон Хипел–Линдау се обяснява чрез т.нар. двуударен модел на Кнудсън. Засегнатият човек се ражда с една неработеща копия на гена VHL във всички или в голяма част от клетките си. Другата копия първоначално функционира нормално. Ако в определена клетка през живота настъпи допълнително увреждане или загуба и на нормалната копия, клетката остава без действащ VHL ген. Това е вторият „удар“, който създава условия за образуване на тумор. При нормално кислородно снабдяване pVHL участва в белтъчен комплекс, който разпознава и насочва за разграждане т.нар. хипоксия-индуцируеми фактори HIF-1α и HIF-2α. Когато pVHL липсва, тези фактори не се разграждат нормално и се натрупват, въпреки че кислородът може да е достатъчен. Клетката започва да се държи така, сякаш се намира в условия на кислороден недостиг – състояние, известно като „псевдохипоксия“. Натрупаните HIF белтъци активират гени, които стимулират образуването на нови кръвоносни съдове, клетъчното делене, усвояването на глюкоза и оцеляването на клетките. Повишава се продукцията на фактори като VEGF, PDGF, TGF-α и еритропоетин. Това обяснява защо много от характерните за VHL тумори са изключително богато кръвоснабдени. Механизмът има пряко терапевтично значение. Белзутифан, първият одобрен инхибитор на HIF-2α, потиска един от основните патологични сигнали, възникващи след загубата на функцията на VHL.
Клиничната картина е изключително разнообразна. При някои пациенти първата проява е нарушение на зрението или слуха, при други – високо артериално налягане, неврологични симптоми или случайно открит тумор на бъбрека или панкреаса. Значителна част от лезиите се откриват при профилактично проследяване, преди да са предизвикали оплаквания.
Ретиналните хемангиобластоми, наричани още ретинални ангиоми, са сред най-ранните прояви и могат да се появят още в детството. Те се развиват от малките съдове на ретината и често са множествени или двустранни. Малките лезии могат дълго да останат безсимптомни. С нарастването си те могат да пропускат течност или да кървят, което води до замъглено зрение, дефекти в зрителното поле, изкривяване на образите, отлепване на ретината и трайна загуба на зрение. Ранното откриване позволява лечение, преди да са настъпили необратими промени.
Хемангиобластомите могат да се развият в малкия мозък, мозъчния ствол, по-рядко в други части на главния мозък, както и по цялата дължина на гръбначния мозък. Те растат с различна скорост и често са придружени от киста или от кухина в гръбначния мозък, наречена сиринкс. Мозъчните хемангиобластоми могат да причинят главоболие, гадене, повръщане, световъртеж, нарушения на равновесието и координацията, нестабилна походка или двойно виждане. Туморите на гръбначния мозък могат да се проявят с болки във врата или гърба, изтръпване, слабост на крайниците, промени в чувствителността, затруднено ходене и нарушения в контрола на пикочния мехур или червата. Симптомите се определят не само от размера на тумора, а и от неговото разположение и от наличието на придружаваща киста. Понякога малка туморна възлова част с бързо увеличаваща се киста предизвиква значителен неврологичен дефицит.
Множествените и двустранни бъбречни кисти са чести и обикновено са доброкачествени. По-важната проява е светлоклетъчният бъбречноклетъчен карцином. Туморите могат да бъдат множествени, двустранни и да възникват многократно през живота. По данни на GeneReviews до около 70% от засегнатите могат да развият такъв карцином до 60-годишна възраст. Малките бъбречни тумори често не причиняват симптоми и се откриват чрез образно проследяване. Кръв в урината, болка в хълбока, опипваща се маса, анемия, отслабване или обща отпадналост обикновено са по-късни и неспецифични прояви. Основният риск е метастазиране, особено при нарастване на тумора.
Феохромоцитомът произхожда от хромафинните клетки на надбъбречната медула. Той може да бъде едностранен или двустранен и понякога е множествен. Параганглиомите са сродни тумори, които възникват извън надбъбречните жлези. Когато отделят катехоламини, тези тумори могат да предизвикат пристъпи на силно главоболие, сърцебиене, изпотяване, треперене, пребледняване, тревожност и рязко повишаване на артериалното налягане. Някои пациенти имат постоянно високо налягане, а други са безсимптомни и с нормални стойности между пристъпите. Неразпознатият феохромоцитом е особено опасен при операция, раждане или тежък физически стрес, тъй като може да предизвика животозастрашаваща хипертонична криза, аритмия, инфаркт или мозъчен инсулт.
Панкреасните кисти и серозните кистаденоми са чести и обикновено нямат злокачествен потенциал. Те рядко нарушават производството на храносмилателни ензими или инсулин. Много големи кисти в главата на панкреаса могат да притиснат жлъчните пътища и да причинят болка или жълтеница. Панкреасните невроендокринни тумори се срещат при приблизително 5–17% от пациентите. Те обикновено не произвеждат активни хормони и могат да растат бавно, но част от тях имат потенциал за разпространение към лимфните възли и черния дроб. Рискът зависи от размера, местоположението, скоростта на удвояване и някои генетични характеристики.
Тези редки тумори се развиват във вътрешното ухо и се срещат приблизително при 10–16% от засегнатите. Те могат да причинят внезапна или постепенно нарастваща загуба на слуха, шум в ушите, чувство за пълнота, световъртеж и нарушения на равновесието. Проявите понякога наподобяват болестта на Мениер. Туморът рядко метастазира, но може да бъде локално разрушителен. Загубата на слух понякога настъпва внезапно и може да бъде необратима, поради което всяко ново нарушение на слуха или равновесието при човек с VHL изисква бърза оценка.
При мъжете могат да се развият папиларни кистаденоми на епидидима. Те най-често са доброкачествени и безсимптомни, но двустранните лезии могат да нарушат проходимостта на семепроводите и да допринесат за безплодие. При жените подобни тумори могат да възникнат в широката маточна връзка, но се срещат значително по-рядко. Обикновено не се нуждаят от лечение, освен ако причиняват симптоми или застрашават фертилитета.
VHL трябва да се обсъди при ретинален хемангиобластом в млада възраст, множество хемангиобластоми на мозъка или гръбначния мозък, единичен централнонервен хемангиобластом преди 50-годишна възраст, светлоклетъчен бъбречноклетъчен карцином преди 40-годишна възраст, двустранни или множествени бъбречни тумори, феохромоцитом, множество бъбречни и панкреасни кисти, панкреасни невроендокринни тумори или тумор на ендолимфатичния сак. Подозрението е още по-силно, когато две или повече характерни прояви се срещат при един човек или когато има родственик с доказан синдром.
При човек с доказана фамилна анамнеза наличието на една типична за VHL проява може да бъде достатъчно за клинична диагноза, в зависимост от използваните критерии. При липса на фамилна анамнеза обичайно се изискват две или повече характерни прояви – например два хемангиобластома или един хемангиобластом в съчетание с друга типична лезия. Клиничните критерии се различават леко между отделните международни ръководства. Поради това диагнозата трябва да се поставя от мултидисциплинарен екип или специалист с опит в наследствените туморни синдроми.
Молекулярното изследване търси патологичен вариант в едната копия на VHL. Обикновено първо се извършва секвениране на гена, а при отрицателен резултат – анализ за по-големи делеции или дупликации. Комбинацията от методите открива генетичната причина при около 95% от пациентите с клинична диагноза. Откриването на патогенен или вероятно патогенен вариант потвърждава диагнозата. Вариант с неясно клинично значение не е достатъчен самостоятелно нито да потвърди, нито да отхвърли заболяването. Отрицателният резултат също не го изключва напълно при убедителна клинична картина, тъй като са възможни технически ограничения, редки некодиращи варианти или мозаицизъм. След установяване на семейния вариант може да бъде предложено целево изследване на роднините. Хората, които не са наследили варианта, обикновено не се нуждаят от специализираното пожизнено проследяване за VHL. Изследването трябва да бъде придружено от генетична консултация, включително когато се обсъждат деца, бъдеща бременност, пренатална или предимплантационна генетична диагностика.
След потвърждаване на VHL се извършва системна оценка на засегнатите органи. Тя може да включва подробен неврологичен преглед, магнитнорезонансна томография на главния и целия гръбначен мозък, офталмологичен преглед с разширяване на зениците, магнитнорезонансно изследване на корема, измерване на артериалното налягане, плазмени свободни или уринни фракционирани метанефрини, аудиометрия и при показания специализирано изследване на вътрешното ухо. Допълнителни изследвания – компютърна томография, функционална нуклеарномедицинска диагностика, ендоскопска ехография или тъканна биопсия – се назначават според конкретната находка. При VHL биопсията не е автоматично необходима за всяка лезия и решението трябва да бъде взето от съответния специалист.
Не съществува лечение, което да премахне наследствената мутация от всички клетки. Целта е ранно откриване и контрол на отделните тумори, запазване на функцията на органите и ограничаване на броя и последствията от повторните операции. Решенията трябва да бъдат индивидуализирани и вземани от екип, който може да включва клиничен генетик, онколог, уролог, неврохирург, офталмолог, ендокринолог, гастроентеролог, оториноларинголог, образен диагностик и психолог.
Наблюдението не е пасивно изчакване, а организирана програма от прегледи, лабораторни и образни изследвания. Малка и стабилна лезия без непосредствен риск често се проследява, тъй като преждевременната операция може да увреди органа и да затрудни бъдещите интервенции. Препоръчва се ежегодна клинична оценка още през първото десетилетие на живота, ежегоден офталмологичен преглед от ранна детска възраст, ежегодно измерване на кръвното налягане и изследване на метанефрини (разпадни продукти на хормоните адреналин и норадреналин) от около петгодишна възраст, магнитен резонанс на мозъка и целия гръбначен мозък през две години от приблизително 11-годишна възраст, аудиометрия през две–три години и магнитен резонанс на корема през две години от около 15-годишна възраст. Точната програма се променя според възрастта, семейната мутация, вече установените лезии, симптомите и националните препоръки.
Безсимптомните и стабилни тумори могат да бъдат наблюдавани с периодичен магнитен резонанс. Наличие на симптоми, доказан растеж, увеличаваща се киста, сиринкс или притискане на важни структури е основание за обсъждане на операция.
Микрохирургичното отстраняване е основният метод и често позволява пълна резекция. Операциите върху гръбначния мозък и мозъчния ствол трябва да се извършват в центрове с подходящ опит. Стереотактичната радиохирургия може да се използва при определени малки, солидни или трудно достъпни лезии, но не предотвратява надеждно образуването или нарастването на придружаващите кисти.
Малките периферни лезии най-често се лекуват с лазерна фотокоагулация или криотерапия. Ранното лечение е важно, защото дава най-добър шанс за запазване на зрението. При по-големи, усложнени или нетипично разположени лезии могат да се обсъдят фотодинамична терапия, брахитерапия или витреоретинална хирургия. Подходът зависи от размера, местоположението, изтичането на течност и състоянието на ретината.
Основната цел е онкологичен контрол при максимално запазване на функциониращата бъбречна тъкан. Малките бъбречни тумори обикновено се проследяват чрез магнитен резонанс. В много специализирани центрове се прилага т.нар. правило на 3 сантиметра – интервенция се обсъжда, когато най-големият солиден тумор достигне приблизително 3 cm, показва неблагоприятен растеж или има други рискови характеристики. Това не е абсолютно правило и решението зависи от местоположението, броя на лезиите, бъбречната функция и общото състояние. Когато е възможно, се предпочита органосъхраняваща операция – частична нефректомия или енуклеация – вместо отстраняване на целия бъбрек. При подбрани малки тумори могат да се използват криоаблация или радиочестотна аблация. Поради вероятността за нови тумори през живота лечението трябва да бъде планирано така, че да се ограничи рискът от хронично бъбречно заболяване. При двустранна нефректомия е възможна бъбречна трансплантация, но родствените донори трябва предварително да бъдат изследвани за VHL.
Основното лечение е хирургично. Преди операцията е необходима специализирана ендокринологична подготовка с медикаменти, блокиращи действието на катехоламините, най-често започваща с алфа-адренергична блокада. Неправилната или липсваща подготовка може да доведе до опасни колебания на кръвното налягане и сърдечния ритъм по време на интервенцията. Тъй като туморите могат да бъдат двустранни и да се появяват повторно, когато е технически възможно се предпочита частична, кортикосъхраняваща адреналектомия. Така се намалява рискът пациентът да остане без собствено производство на надбъбречни хормони и да се нуждае от пожизнена заместителна терапия.
Простите кисти и серозните кистаденоми обикновено се наблюдават и се лекуват само ако причиняват притискане, болка или обструкция. Панкреасните невроендокринни тумори се оценяват според размера, местоположението, скоростта на растеж, генетичните характеристики и данните за разпространение. Операция се обсъжда при по-голям размер, бързо удвояване, неблагоприятно разположение или съмнение за метастатичен риск. Праговете не са еднакви във всички центрове, но често се разглеждат размер около 2,5–3 cm, по-нисък праг за тумор в главата на панкреаса и време за удвояване под приблизително 500 дни.
При малки тумори ранната операция може да запази слуха и равновесната функция. Решението трябва внимателно да отчита съществуващия слух, двустранното засягане, размера на тумора и риска от оперативно увреждане. Внезапната загуба на слух, шумът в ушите или световъртежът изискват своевременно изследване, дори ако предишно образно изследване е било нормално.
Белзутифан е перорален инхибитор на HIF-2α, който въздейства върху основния молекулярен механизъм на VHL. В Европейския съюз лекарството има условно разрешение за лечение на възрастни с VHL, които се нуждаят от терапия за свързан локализиран бъбречноклетъчен карцином, хемангиобластоми на централната нервна система или панкреасни невроендокринни тумори, когато локалните процедури са неподходящи.
Белзутифан може да доведе до свиване или стабилизиране на различни VHL-свързани тумори и при някои пациенти да отложи необходимостта от повторни операции. Той не премахва наследствената причина, не е доказано средство за предотвратяване на всички бъдещи тумори и не заменя проследяването. Сред важните нежелани реакции са анемия, умора, недостиг на кислород и задух. Необходимо е проследяване на хемоглобина и кислородната сатурация. Лекарството може да увреди плода, поради което при хора с репродуктивен потенциал се изисква специализирано консултиране и надеждна контрацепция. Решението за започване на белзутифан се взема от онкологичен екип с опит в лечението на VHL.
Генетичната консултация е съществена част от лечението. Тя подпомага изследването на роднините, семейното планиране и разбирането на риска за бъдещите деца. При известен семеен вариант могат да се обсъдят пренатална диагностика и предимплантационно генетично изследване. Пожизненото наблюдение, несигурността около бъдещи тумори и вероятността за многократни интервенции могат да предизвикат тревожност, депресивни симптоми и значително натоварване за цялото семейство. Психологичната помощ и координацията между специалистите не са допълнение, а важна част от комплексната грижа.
Прогнозата при синдрома на фон Хипел–Линдау е индивидуална и зависи от вида, броя, местоположението и скоростта на растеж на туморите, възрастта при първата проява, навременността на лечението и качеството на проследяването. Наличието на определена мутация може да даде ориентир за някои рискове, но не позволява надеждно да се предвиди протичането при конкретния човек. Основните причини за тежки усложнения и смъртност исторически са светлоклетъчният бъбречноклетъчен карцином и хемангиобластомите на централната нервна система. Ретиналните хемангиобластоми и туморите на ендолимфатичния сак могат да доведат съответно до загуба на зрение или слух, а феохромоцитомът – до остри сърдечносъдови усложнения. Прогнозата се подобрява съществено при ранна генетична диагноза, системно образно проследяване и лечение на туморите преди появата на метастази или необратими органни увреждания. Въвеждането на органосъхраняващи операции, по-прецизни образни методи и таргетна терапия допълнително разширява възможностите за дългосрочен контрол. Отчита се увеличение на продължителността на живота с повече от 16 години след въвеждането на по-добри програми за наблюдение. Необходимо е пожизнено проследяване, защото успешното лечение на една лезия не премахва риска от нови тумори. При добре организирани грижи много пациенти водят активен живот в продължение на десетилетия. Най-добрите резултати се постигат в мултидисциплинарни центрове, където всички прояви се оценяват като част от един общ наследствен синдром.
Човек с VHL или с подозрение за заболяването трябва да потърси незабавна медицинска помощ при внезапна загуба или рязко влошаване на зрението или слуха, нова слабост или изтръпване на крайник, нарушение на походката, силно и необичайно главоболие с повръщане, загуба на съзнание, тежка болка в гърба с нарушения на уринирането, както и при пристъп на много високо кръвно налягане, придружен от сърцебиене, изпотяване, гръдна болка или задух.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
