Съдържание
Смесената съединителнотъканна болест представлява хронично системно автоимунно заболяване, при което имунната система погрешно разпознава определени собствени структури като чужди и насочва имунен отговор срещу тях. В резултат могат да бъдат засегнати ставите, кожата, мускулите, кръвоносните съдове, белите дробове, сърцето, хранопроводът, бъбреците и нервната система. Характерно е, че клиничната картина не принадлежи напълно към едно конкретно ревматично заболяване, а съдържа особености на две или повече системни автоимунни болести. Най-често се наблюдава комбинация от прояви на системен лупус еритематозус, като възпалителен артрит, серозит и кожни промени; системна склероза, като феномен на Рейно, склеродактилия, нарушения в моториката на хранопровода и интерстициална белодробна болест; и полимиозит/дерматомиозит, характеризиращи се с възпалително мускулно засягане и проксимална мускулна слабост. При част от пациентите има и ревматоиден артритоподобен полиартрит. Особено значение за заболяването има наличието на anti-U1-RNP антитела. Те обаче не са достатъчни сами по себе си за поставяне на диагнозата, тъй като могат да бъдат открити и при други автоимунни заболявания. За диагнозата е необходимо антителата да бъдат интерпретирани заедно с характерната клинична картина.
Смесената съединителнотъканна болест се счита за едно от по-редките системни ревматични заболявания. Точната честота варира между отделните популации и до известна степен зависи от използваните диагностични и класификационни критерии. Предполагаемото разпространение е приблизително 1–9 случая на 100 000 души, като заболяването се среща във всички етнически групи. Едно от най-добрите популационни проучвания е проведено в Норвегия. При възрастните там е установена честота приблизително 3,8 случая на 100 000 души, а средната годишна заболеваемост е около 2,1 нови случая на един милион души годишно. Средната възраст към момента на диагностициране в това проучване е била приблизително 38 години.
Заболяването се наблюдава значително по-често при жените. В различните серии съотношението жени към мъже варира, като в големи европейски кохорти около 85–90% от пациентите са жени. Заболяването може да започне както в детска възраст, така и при възрастни, но често се проявява през младата и средната зряла възраст. MCTD се среща по-рядко в сравнение със Системния лупус еритематозус, Системната склероза и повечето други основни системни заболявания на съединителната тъкан. Поради рядкостта ѝ големи рандомизирани клинични проучвания са ограничени, което е една от причините диагностиката и терапията до голяма степен да се основават на данни от наблюдателни проучвания и на опита от лечението на сродните автоимунни заболявания.
Точната причина за възникване на смесената съединителнотъканна болест не е установена. Смята се, че заболяването възниква вследствие на сложно взаимодействие между генетична предразположеност, нарушения в регулацията на имунната система и вероятни външни фактори при предразположени хора.
MCTD не е заразно заболяване и не се предава от човек на човек. Наличието на генетична предразположеност също не означава, че заболяването непременно ще бъде наследено или че близък родственик задължително ще го развие.
Патогенезата на смесената съединителнотъканна болест е сложна и все още не е напълно изяснена. Водеща роля има образуването на автоантитела срещу компоненти на клетъчното ядро, най-характерни от които са anti-U1-RNP антителата. U1-RNP представлява рибонуклеопротеинов комплекс, участващ в обработката на информационната РНК в клетъчното ядро.
Така един и същ автоимунен процес може да доведе едновременно до ставно възпаление, миозит, съдови нарушения, серозит и фиброзиращи промени, което определя характерния „смесен“ клиничен образ на заболяването.
Клиничната картина на MCTD е изключително разнообразна. При много пациенти отделните симптоми не се появяват едновременно, а постепенно в течение на месеци или години. Поради това първоначално заболяването може да бъде определено като недиференцирана съединителнотъканна болест, системен лупус, системна склероза или друга системна автоимунна болест. Клиничният фенотип може да се изменя с времето.
Началните симптоми могат да бъдат неспецифични – умора, отпадналост, субфебрилна температура, мускулни болки, ставни болки и общо неразположение. Те могат да предшестват типичните прояви с месеци.
Феноменът на Рейно е една от най-характерните и най-ранни прояви. При излагане на студ или емоционален стрес малките артерии на пръстите се свиват прекомерно. Пръстите могат последователно да побелеят, посинеят и впоследствие да се зачервят при възстановяване на кръвотока. Възможни са изтръпване, мравучкане и болка. Рейно понякога предшества останалите прояви на MCTD с години.
Типична ранна находка са т.нар. puffy fingers – дифузно подпухване и оток на пръстите, понякога и на цялата ръка. На по-късен етап могат да се развият склеродактилия и други промени, наподобяващи системна склероза.
Ставните прояви са изключително чести. Може да има само артралгии, но при значителна част от пациентите се развива истински възпалителен полиартрит с болка, оток и сутрешна скованост. Най-често се засягат малките стави на ръцете, китките и други периферни стави. В повечето случаи артритът не води до тежки разрушения, но при част от пациентите могат да се появят ерозии и деформации, наподобяващи ревматоиден артрит.
Освен феномена на Рейно и подуването на пръстите могат да се наблюдават фоточувствителност, зачервяване по лицето, наподобяващо „пеперудообразния“ обрив при лупус, дискоидни лезии, телеангиектазии и промени около нокътните гънки. При част от пациентите постепенно се развива уплътняване на кожата на пръстите – склеродактилия. Капиляроскопията на нокътното ложе може да покаже изменения, сходни с тези при системната склероза.
Възпалителната миопатия може да бъде лека или по-изразена. Характерна е симетрична проксимална мускулна слабост – например затруднение при изкачване на стълби, ставане от нисък стол, повдигане на ръцете над главата или ресане на косата. Може да бъдат повишени мускулните ензими, особено креатинкиназата (CK). При необходимост диагнозата се подпомага от електромиография, магнитнорезонансно изследване или мускулна биопсия.
Белодробното засягане е сред най-важните прояви на MCTD и има голямо значение за дългосрочната прогноза. При различните серии белодробни промени се установяват при значителна част от пациентите, като основните усложнения са интерстициалната белодробна болест и белодробната артериална хипертония.
Най-характерната сърдечна проява е перикардитът – възпаление на обвивката около сърцето, което може да причини гръдна болка и перикарден излив. По-рядко могат да възникнат миокардит, нарушения на сърдечната проводимост и сърдечна недостатъчност.
Най-често се засяга хранопроводът. Нарушената му моторика може да предизвика гастроезофагеален рефлукс, киселини зад гръдната кост и затруднено преглъщане. Тези прояви наподобяват промените при системната склероза.
Бъбреците могат да бъдат засегнати, но тежката бъбречна болест е по-малко характерна за MCTD в сравнение със системния лупус. В някои серии бъбречно засягане се установява при приблизително една четвърт от пациентите, като сред описаните форми е мембранозната нефропатия. Поради това проследяването включва изследване на креатинин, бъбречна функция, артериално налягане и урина за белтък и патологичен седимент.
Неврологичните усложнения са по-редки, но тригеминалната невропатия/невралгия е сравнително характерно неврологично проявление на MCTD. Възможен е и асептичен менингит, който е включен сред характерните органни прояви в ревизираните японски диагностични критерии.
Възможни са левкопения, анемия и тромбоцитопения. Част от тези промени наподобяват хематологичните прояви при системния лупус и се използват като част от някои диагностични системи.
Поставянето на диагнозата MCTD може да бъде предизвикателство, особено в началото на заболяването. Не съществува единен международно приет диагностичен критерий, а в медицинската практика се използва комбинация от анамнеза, физикален преглед, имунологични изследвания и оценка на органното засягане. През годините са предложени критериите на Sharp, Alarcón-Segovia, Kasukawa и други.
Особено значение имат:
Допълнително могат да бъдат изследвани ревматоиден фактор, anti-CCP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, комплемент C3 и C4 и други показатели според конкретната клинична ситуация.
Обичайно се изследват пълна кръвна картина, СУЕ, CRP, бъбречна и чернодробна функция, изследване на урина и количествено определяне на белтък в урината при показания. При съмнение за миозит се изследват CK и други мускулни ензими. Възпалителните показатели могат да бъдат повишени, но не са специфични за заболяването.
Ревизирани японски диагностични критерии от 2019 г.
Една от по-съвременните системи разделя проявите на MCTD в четири категории: общи прояви, имунологична проява, характерно органно засягане и припокриващи се прояви.
Общи прояви:
Имунологична проява:
Характерно органно засягане:
Припокриващи се прояви:
Важно е да се подчертае, че класификационните критерии подпомагат лекаря, но не могат да заместят цялостната клинична оценка от ревматолог.
Поради значението на интерстициалната белодробна болест и белодробната хипертония при много пациенти са необходими функционално изследване на дишането, включително DLCO, ехокардиография и при показания високорезолюционна компютърна томография на белия дроб. Окончателното потвърждаване на белодробна артериална хипертония се извършва чрез дясна сърдечна катетеризация при подходящи клинични показания.
Към момента няма една специфична терапия, предназначена единствено за смесената съединителнотъканна болест. Поради рядкостта на заболяването липсват достатъчно големи рандомизирани клинични проучвания и лечението се определя според активността, тежестта и доминиращото органно засягане. На практика се използват терапевтичните принципи, приложими при системния лупус, системната склероза, възпалителните миопатии и другите съответни клинични фенотипове.
При преобладаващи артралгии и по-леки ставни симптоми могат да бъдат използвани нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), ако няма противопоказания. При кожно-ставни и други по-леки прояви често се използва хидроксихлорохин, особено при лупусоподобен фенотип.
Глюкокортикостероидите могат бързо да потиснат активното възпаление и се използват при по-изразен артрит, миозит, серозит и някои други органни прояви. Дозата и продължителността се определят индивидуално. Целта обикновено е използването на най-ниската ефективна доза за възможно най-кратък период, тъй като продължителната терапия е свързана с остеопороза, метаболитни нарушения, инфекции и други нежелани ефекти. При пациенти с изразени прояви, наподобяващи системна склероза, високите дози кортикостероиди трябва да се използват с особено внимание поради риска от склеродермоподобна бъбречна криза.
Когато кортикостероидите не са достатъчни или има по-сериозно органно засягане, могат да бъдат използвани метотрексат, азатиоприн, микофенолат мофетил и други имуносупресивни средства. Конкретният медикамент се избира според клиничния фенотип – например артрит, миозит, белодробно засягане и др.
Интерстициалното белодробно засягане изисква ранна оценка и проследяване. При прогресираща CTD-свързана интерстициална белодробна болест могат да се използват микофенолат мофетил, циклофосфамид или ритуксимаб, като изборът зависи от тежестта, вида на белодробната болест и индивидуалните рискови фактори. Значителна част от терапевтичните препоръки при MCTD са екстраполирани от проучвания при други системни автоимунни заболявания.
Лечението включва предпазване от студ, отказ от тютюнопушене и избягване на медикаменти, които водят до вазоконстрикция. При по-изразени симптоми се използват вазодилататори, най-често калциеви антагонисти, например нифедипин. При по-тежки случаи могат да бъдат използвани медикаменти от групата на фосфодиестераза-5 инхибиторите и други съдовоактивни терапии.
При доказана белодробна артериална хипертония пациентът трябва да бъде проследяван съвместно от ревматолог, кардиолог и/или специалист по белодробна хипертония. Лечението се провежда според принципите за белодробна артериална хипертония, като терапевтичната стратегия зависи от хемодинамичната тежест и индивидуалния рисков профил. Ранното откриване е особено важно, защото белодробната хипертония е сред водещите фактори, определящи прогнозата при MCTD.
При езофагеална дисмотилност и рефлукс се прилагат общите мерки за гастроезофагеална рефлуксна болест – промени в хранителния режим, избягване на късното хранене и медикаментозно потискане на стомашната киселинност при необходимост.
MCTD изисква дългосрочно наблюдение от ревматолог. Освен активността на заболяването трябва периодично да се оценяват белите дробове, сърцето, бъбреците, мускулите и кръвната картина. При наличие на склеродермоподобен фенотип или други рискови характеристики особено внимание се отделя на скрининга за белодробна хипертония. При продължително лечение с кортикостероиди трябва да се оценява рискът от остеопороза и да се предприема подходяща профилактика. При имуносупресивна терапия се прави индивидуална оценка на риска от инфекции и необходимостта от ваксинации и профилактични мерки.
Протичането на смесената съединителнотъканна болест е различно при отделните пациенти. Заболяването обикновено има хроничен ход с периоди на обостряне и ремисия. При някои хора симптомите остават сравнително леки в продължение на години, докато при други постепенно се развива значимо органно засягане. Съвременните данни показват, че общата дългосрочна преживяемост може да бъде много добра при своевременно диагностициране и правилно проследяване. В една голяма клинична серия 10-годишната преживяемост достига приблизително 96%, въпреки че резултатите се различават между отделните популации и зависят силно от типа и тежестта на органното засягане.
Най-голямо прогностично значение имат белодробните усложнения. Белодробната артериална хипертония и интерстициалната белодробна болест са сред основните причини за заболеваемост и смъртност при MCTD. Поради това появата на необясним задух, намален физически капацитет, сърцебиене, гръдна болка или синкоп при пациент със смесена съединителнотъканна болест изисква своевременна лекарска оценка.
По-неблагоприятна прогноза обикновено се наблюдава при пациенти с тежък склеродермоподобен или миозитен фенотип, прогресираща интерстициална белодробна болест, белодробна хипертония или значимо сърдечно засягане. От друга страна, някои пациенти могат да имат продължителни периоди на клинична ремисия.
Важно е също, че диагнозата може да се променя с течение на времето. При част от пациентите първоначалната картина на MCTD остава стабилна, докато при други постепенно започват да доминират прояви на системна склероза, системен лупус или възпалителна миопатия. Това е една от причините периодичната преоценка на диагнозата и органното засягане да бъде важна част от проследяването.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
