Определение
Токсична епидермална некролиза (TEN) или Синдром на Лайл е тежко, потенциално животозастрашаващо заболяване, което се характеризира с масивно отделяне (екфолиация) на епидермиса и увреждане на лигавиците. Състоянието може да доведе до сериозни усложнения като сепсис и смърт. За първи път е описано от Алън Лайъл през 1956 г. като „изригване, наподобяващо попарване на кожата“.
В повечето случаи TEN възниква като имунен отговор към определени лекарства, но също така може да бъде предизвикано от инфекции, тумори или ваксинации. Счита се, че TEN и синдромът на Стивънс-Джонсън (SJS) са различни прояви на една и съща болестна реакция, като основната разлика между тях е в степента на засягане на кожата: при SJS се засяга под 10% от телесната повърхност, а при TEN – над 30%.
Епидемиология
Токсичната епидермална некролиза е рядко заболяване. В Съединените щати честотата ѝ се оценява на приблизително 1.9 случая на 1 милион възрастни годишно, докато свързаният синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) засяга около 9.3 души на 1 милион годишно. В световен мащаб честотата варира: германско изследване от 1996 г. отчита честота от 1.9 случая на милион души годишно за двете състояния (SJS и TEN), а данни от Обединеното кралство за периода 1995–2013 г. показват до 5.76 случая на милион души годишно. В Япония честотата на TEN е около 1 случай на 1 милион възрастни годишно.
Наблюдава се по-висока честота на TEN сред азиатското и чернокожото население в сравнение с бялата раса, като в някои проучвания рискът е до два пъти по-висок. Заболяването засяга по-често жени, със съотношение 1.5 : 1 в полза на жените. TEN се среща предимно във възрастта между 50 и 70 години, но може да засегне хора от всички възрасти.
Етиология
Токсичната епидермална некролиза може да бъде предизвикана от лекарства, инфекции, ваксини, а в някои случаи и без установима причина (идиопатична форма). Най-честата причина е реакция към медикаменти.
Сред лекарствата, най-често свързвани с TEN, се открояват:
- Антибиотици – сулфонамиди, хлорамфеникол, пеницилини, хинолони;
- Антиепилептични средства – фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, валпроат, ламотригин;
- Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) – особено оксибутазон и пироксикам;
- Антивирусни препарати – оселтамивир, абакавир;
- Алопуринол – медикамент, използван при подагра.
Според проучвания медикаментите с най-висок риск за предизвикване на TEN са:
- Ламотригин, карбамазепин, фенитоин, невирапин, фенобарбитал, сулфонамиди, сулфасалазин, алопуринол и оксикамови НСПВС.
Повечето случаи се проявяват в рамките на първите 4 седмици от започване на лечението.
Освен медикаментозната причина, други възможни етиологии включват:
- Инфекции – Mycoplasma pneumoniae, хепатит A, човешки херпесвирус 7 (HHV-7);
- Злокачествени заболявания – хепатоцелуларен карцином, белодробен карцином;
- Ваксини – особено срещу менингококи;
- COVID-19 – описани са случаи на TEN както поради самата вирусна инфекция, така и като реакция към медикаментите, използвани при лечението ѝ.
Патогенеза
Увреждането на клетките на епидермиса започва с натрупване на реактивни кислородни радикали, като именно оксидативният стрес предшества активацията на описаните механизми. Fas е трансмембранен белтък, който участва в инициирането на програмирана клетъчна смърт чрез вътреклетъчни сигнали. Неговият лиганд (FasL), който обикновено се произвежда от цитотоксични Т-клетки и естествени килъри (NK клетки), се свързва с Fas върху таргетните клетки и задейства апоптозата.
Гранулизин е друг ключов белтък, който също се открива в мехурите при TEN. Той е един от множеството цитотоксични медиатори, секретирани от CTL и NK клетки и участва в индуциране на клетъчна смърт чрез разпад на клетъчната мембрана и органели.
Оксидативният стрес е все по-призната хипотеза за началния механизъм при TEN. Установено е, че при пациенти с TEN нивото на глутатион S-трансфераза-p, маркер за оксидативен стрес в кератиноцитите, е по-високо в сравнение с други лекарствено-индуцирани кожни реакции. Смята се, че причиняващото лекарство нарушава детоксикационните механизми на кожата, водещо до натрупване на реактивни кислородни видове. Това активира каскада от сигнали, водеща до смърт на кератиноцитите и последваща масивна епидермална некролиза.
Клинична картина
В повечето случаи TEN е предизвикана от лекарства и се развива в рамките на 1 до 3 седмици след започване на нов медикамент. Затова подробната лекарствена анамнеза, особено относно наскоро започнати медикаменти, е от съществено значение. Въпреки това, при около 5% от случаите не се установява връзка с прием на лекарства.
Заболяването обикновено започва с неспецифичен продромален стадий, наподобяващ грип, който включва повишена температура, отпадналост, болки в ставите, ринит и главоболие. Тези симптоми могат да продължат от 1 до 21 дни, след което настъпва кожната симптоматика.
Кожният обрив започва като неясно ограничен, тъмночервен макулозен обрив, често съпроводен от образуване на мехури (булозен компонент), които се сливат и формират големи, листоподобни мехури, склонни към разкъсване. След отлепване на епидермиса остава характерна влажна, оголена дерма. Засегнатите участъци обикновено започват от лицето и гръдната област, като впоследствие обхващат целия гръден кош. Почти винаги скалпът остава незасегнат. Болката често предхожда кожните изменения.
Наличен е положителен знак на Николски – при леко натискване кожата се отделя от подлежащата тъкан, но този признак не е специфичен само за TEN и се наблюдава и при други ексфолиативни дерматози.
Разпространението на кожната лезия може да бъде бавно, в рамките на две седмици, но при тежки форми може да се развие много бързо – в рамките на 24 часа и дори да обхване области, които вече са започнали да се възстановяват. Оценката на площта на засягане е критична за разграничаването между TEN и синдрома на Стивънс-Джонсън – при TEN са засегнати над 30% от телесната повърхност, като се вземат предвид само мехурите, ерозиите и участъците с положителен знак на Николски.
Лигавичното засягане е налице при около 90% от случаите и обикновено предшества кожните симптоми с 1 до 3 дни. Най-често се засягат назофаринксът, очите и гениталиите, но могат да бъдат засегнати и други лигавици, включително дихателните и храносмилателните пътища. Засягането на дихателните пътища може да доведе до тежки белодробни усложнения, дори при нормална рентгенография. Очните прояви са чести в началото и варират от конюнктивит, оток и зачервяване на клепачите до роговични язви и трайно увреждане на зрението.
Освобождаването на големи количества възпалителни цитокини може да доведе до тежки метаболитни нарушения, сепсис, многоорганна недостатъчност и стомашно-чревни кръвоизливи, което обяснява високата смъртност при TEN – около 30% от случаите.
Диагноза
Диагнозата на TEN е клинична, но се потвърждава чрез хистологично изследване на засегнатата кожа, което трябва да се извърши възможно най-рано. Биопсията потвърждава диагнозата и насочва терапевтичния план. При необходимост от бърза диагноза, може да се използва замразен срез. Хистологичната оценка трябва да включва и имунофлуоресцентен анализ, който е полезен за диференциране на TEN от други кожни заболявания, като автоимунни булозни дерматози.
Няма специфични кръвни изследвания за диагностициране на TEN. Въпреки това, рутинен лабораторен скрининг е необходим за оценка на общото състояние, планиране на поддържащото лечение и откриване на органна недостатъчност. Този скрининг включва пълна кръвна картина, СУЕ, коагулационен профил, урея и електролити, както и чернодробни ензими. Анемия и лимфопения са чести находки, но намаления брой бели кръвни клетки е особено тревожна, тъй като е неблагоприятен прогностичен белег.
Важно е коагулационният профил и кръвната картина да се поддържат в нормални граници, особено при пациенти с обширно засягане на лигавиците, които са изложени на риск от тежки кръвоизливи, включително и стомашно-чревни. При нужда може да се обсъди трансфузия на кръв или кръвни продукти.
Образната диагностика не е задължителна за поставяне на диагнозата, но може да бъде полезна при проследяване на усложнения, като напр. рентгенография на гръден кош при съмнение за белодробно засягане. Пач тестове могат да се използват в опит да се идентифицира причиняващият агент – успешно в около 50% от случаите.
Лечение
Основата на лечението при TEN е интензивна поддържаща терапия до възстановяване на кожната повърхност. Поддържащите мерки включват инфузионна терапия, обезболяване, обработка на раните и определено лечебно хранене. Два от най-важните елемента в ранното лечение са незабавното прекратяване на причиняващия медикамент и ранното насочване към специализирано отделение за изгаряния или интензивна терапия. Ако тези действия бъдат предприети в първите 24 часа от появата на мехурите, те значително намаляват риска от инфекция, продължителността на болничния престой и смъртността.
- Жизнени функции и инфузионна терапия
Дихателните пътища трябва да се наблюдават често, като при нужда се прилага кислородотерапия. При респираторен дистрес се предприема интубация. Инфузионната терапия се осъществява с кристалоиди по стандартизирани схеми (например формулата на Паркланд) с цел поддържане на АД > 65 mmHg, централно венозно налягане 8–12 mmHg и диуреза 0.5–1 ml/kg/ч.
Обезболяването е от ключово значение и включва опиати или аналгезия, контролирана от пациента (PCA).
Кожните участъци трябва да се покриват с неадхезивни стерилни превръзки. Трябва да се внимава за предотвратяване на хипотермия, особено в доболнични условия.
Поради хиперкатаболния характер на заболяването е необходима активна нутритивна подкрепа. Ентералното хранене е за предпочитане пред парентералното поради по-малкия риск от бактериална транслокация. При засягане на устната кухина се поставя назогастрална сонда. Целта е прием на 20–25 kcal/kg/ден.
Асептичната обработка на кожата е от ключово значение за предотвратяване на вторична инфекция. Обикновено кожните лезии се епителизират за до 2 седмици, но лигавичните – по-бавно. Няма единен стандарт за обработка – дебридманът (прилагане или не, рано или късно) остава спорен и се извършва само под обща анестезия. Превръзките могат да включват:
- Биологични – алографти, ксенографти
- Биосинтетични – например Biobrane
- Сребърноимпрегнирани превръзки
Добрата грижа за раната намалява нуждата от аналгетици.
Инфекциите са често и потенциално фатално усложнение. Най-често се изолира стафилококус ауреус, следван от псевдомонас при продължителен престой. Профилактичен прием на антибиотици не се препоръчва, тъй като това не подобрява преживяемостта. Препоръчва се да се извърши:
- Микробиологична оценка на кожата още при постъпване и на всеки 48 часа
- Антибиотична терапия само при данни за инфекция: положителна култура, влошаване на състоянието или внезапно понижение на температурата
- Емпирична терапия трябва да покрива грам-позитивни, грам-негативни и анаеробни бактерии
Няма доказано ефективна медикаментозна терапия. Следните подходи се използват в отделни случаи, но ефективността им остава противоречива:
- Системни кортикостероиди – прилагани често, но някои изследвания ги свързват с повишена смъртност
- Плазмафереза – евентуално елиминира медикаменти и възпалителни медиатори
- Имуносупресори – като циклоспорин или TNF-α инхибитори (например етанерцепт) – някои данни за ускорено възстановяване
- IVIG (интравенозен имуноглобулин) – положителни резултати при започване в първите 48–72 часа
Прогноза
Прогнозата при TEN е сериозна, с отчетена смъртност от 25–30%, което е значително по-високо в сравнение с 1–5% при синдрома на Стивънс-Джонсън (SJS). Основен прогностичен фактор е обширността на кожното засягане – колкото по-голяма е засегнатата телесна повърхност, толкова по-висок е рискът от летален изход.
Инфекциите представляват водеща причина за смърт, но други животозастрашаващи усложнения включват остър респираторен дистрес синдром, белодробна емболия, бъбречна и сърдечна недостатъчност, както и стомашно-чревни кръвоизливи.
Референции:
