Съдържание
Макроглобулинемията на Валденщрьом представлява рядко, бавно прогресиращо лимфопролиферативно злокачествено заболяване, засягащо В-лимфоцитите, по-специално лимфоплазмоцитоидните клетки и плазматичните клетки. Характеризира се с прекомерно производство на моноклонални имуноглобулини М (IgM) антитела, които се секретират от патологичните клетки и водят до различни клинични прояви, включително хипервискозитет на кръвта, анемия, периферна невропатия, увеличени черен дроб, слезка и лимфни възли. Заболяването се класифицира като слабо агресивен Неходжкинов лимфом и форма на нарушение в производството на плазматичните кръвни клетки, сходно с Множествения миелом, но различаващо се по участието на лимфоплазмоцитоидни клетки и производството на IgM антитела. Обикновено е предшествано от несимптоматични състояния като IgM моноклонална гамапатия с неопределено значение и тлееща макроглобулинемия на Валденщрьом. Заболяването се среща предимно при възрастни пациенти и е рядко, като въпреки че към момента не се счита за излечимо, съществуват ефективни терапевтични възможности, позволяващи дългогодишен контрол на болестта и продължителни периоди на ремисия.
Макроглобулинемията на Валденщрьом е рядко лимфопролиферативно заболяване, което представлява около 1% от всички злокачествени заболявания на лимфоцитите. В Съединените щати ежегодно се диагностицират по-малко от 1500 нови случая. Най-често заболяването се среща при хора в по-напреднала възраст, като средната възраст при поставяне на диагнозата е между 60 и 65 години, въпреки че са описани и редки случаи при по-млади пациенти, включително в късната юношеска възраст.
Етиологията на Макроглобулинемията на Валденщрьом е свързана предимно с генетични нарушения и неконтролирана клонална пролиферация на терминално диференцирани В-лимфоцити. Най-често се установяват соматични мутации в гена MYD88, срещащи се при около 90% от пациентите, както и мутации в CXCR4 при приблизително 27% от случаите. Описани са и различни хромозомни аберации, включително делеции на 6q23 и 13q14, както и повишена експресия на FGFR3. Наблюдава се фамилна предиспозиция, като родствениците от първа линия имат значително повишен риск от развитие на заболяването.
В патогенезата участват множество сигнални пътища, включително NF-κB, MAPK, mTOR, ERK, Akt и Wnt/β-catenin. Установени са нарушения в регулацията на микроРНК и епигенетични промени, включително дисрегулация на хистон-деацетилази и гени, свързани с модификацията на хистоните. Свръхекспресия на Src тирозин-киназа също допринася за патологичната клетъчна пролиферация.
Повишен риск от развитие на заболяването се наблюдава при пациенти с автоимунни заболявания, особено при наличие на автоантитела. Установена е асоциация с хронични инфекции като вирусен хепатит, HIV инфекция и рикетсиози, което предполага роля на хроничната антигенна стимулация в развитието на заболяването.
Предполага се участие и на фактори на околната среда, като професионално излагане на пестициди, органични разтворители, дървесен прах и работа в селското стопанство, които могат да увеличат риска от развитие на заболяването.
Патогенезата на Макроглобулинемията на Валденщрьом се основава на клонална пролиферация на патологични В-лимфоцити, лимфоплазмоцитоидни клетки и плазматични клетки, които продуцират големи количества моноклонален имуноглобулин М (IgM). Натрупването на този парапротеин в серума води до значително повишаване на вискозитета на кръвта, което причинява развитие на синдром на хипервискозитет при част от пациентите. Повишеният вискозитет нарушава микроциркулацията и тъканната перфузия, което клинично може да се прояви със замъглено зрение, зрителни нарушения, главоболие, световъртеж, неврологични симптоми, а в тежки случаи – инсулт или кома. IgM парапротеинът може също да индуцира автоимунни процеси и криоглобулинемия. Механизмът на хипервискозитета се дължи на способността на IgM молекулите да формират агрегати помежду си, да задържат вода чрез въглехидратните си компоненти и да взаимодействат с кръвните клетки, което допълнително увеличава плътността и вискозитета на кръвта.
Клиничната картина на Макроглобулинемията на Валденщрьом е разнообразна и обикновено се развива постепенно. Най-честите симптоми включват обща слабост, лесна уморяемост, отпадналост и загуба на телесно тегло. Често се наблюдават кръвотечения от носа и венците поради нарушения в хемостазата и повишен вискозитет на кръвта. При около 10% от пациентите се развива периферна невропатия с изтръпване, парестезии и сетивни нарушения в крайниците. Уголемяване на лимфните възли, слезката и черния дроб се установява при приблизително 30–40% от случаите. В резултат на синдрома на хипервискозитет могат да се появят зрителни нарушения, замъглено зрение, главоболие, световъртеж и неврологични прояви, а в редки случаи – инсулт или кома.
Усложненията на Макроглобулинемията на Валденщрьом са свързани както с инфилтрацията на костния мозък и органите от патологични клетки, така и с повишеното ниво на моноклонален IgM. Най-сериозното усложнение е синдромът на хипервискозитет, който може да доведе до зрителни нарушения, ретинопатия, главоболие, световъртеж, неврологични прояви, инсулт и кома. Чести са анемията, тромбоцитопенията и левкопенията вследствие на костномозъчна инфилтрация. Може да се развие периферна невропатия с хронични сетивни и моторни нарушения. Срещат се автоимунни усложнения, включително автоимунна хемолитична анемия и студови аглутинини. Криоглобулинемията може да причини васкулит, феномен на Рейно, кожни лезии и бъбречно увреждане. При част от пациентите се развива системна амилоидоза с ангажиране на бъбреци, сърце и периферни нерви. Наблюдават се още уголемяване на черен дроб, слезка и лимфни възли, както и повишен риск от инфекции поради имунен дефицит и по-висока честота на вторични злокачествени заболявания. В редки случаи заболяването може да прогресира към агресивен лимфом или Множествен миелом.
Диагнозата на Макроглобулинемията на Валденщрьом се поставя въз основа на наличие на моноклонална IgM гамопатия в серума и доказване на инфилтрация на костния мозък от лимфоплазмоцитоидни клетки при костномозъчна биопсия. Серумната електрофореза и имунофиксацията установяват пик на моноклонални антитела тип IgM, най-често с κ-лека верига. Често се установяват анемия, левкопения, тромбоцитопения, повишена СУЕ, повишен LDH и увеличен серумен вискозитет. При част от пациентите се открива Бенс-Джоунс протеинурия. Костномозъчната биопсия и имунофенотипизирането чрез проточна цитометрия потвърждават наличието на патологични В-лимфоцити и плазматични клетки. Образните изследвания, включително компютърна томография, се използват за оценка на лимфаденопатия, хепатомегалия и спленомегалия. Скелетното рентгеново изследване подпомага диференциалната диагноза с Множествен миелом. Диагностичните критерии включват наличие на IgM моноклонална гамопатия, изключване на други лимфопролиферативни заболявания като хронична лимфоцитна левкемия и мантийно-клетъчен лимфом, както и наличие на клинични прояви като анемия, конституционални симптоми, синдром на хипервискозитет, уголемени лимфни възли или големен черен дроб и слезка. свързани с подлежащото заболяване.
Лечението на Макроглобулинемията на Валденщрьом зависи от клиничната изява, степента на органно засягане и нивото на моноклоналния IgM. При асимптомни пациенти често се прилага стратегия на активно наблюдение без незабавно започване на терапия. Лечение се започва при наличие на анемия, конституционални симптоми, прогресивна лимфаденопатия или спленомегалия, синдром на хипервискозитет, периферна невропатия, амилоидоза, бъбречно увреждане или симптоматична криоглобулинемия. Основата на терапията включва моноклоналното антитяло Rituximab самостоятелно или в комбинация с химиотерапевтици като chlorambucil, cyclophosphamide и vincristine. Често се използват и кортикостероиди като prednisone. При синдром на хипервискозитет се прилага плазмафереза за бързо намаляване на нивото на IgM и вискозитета на кръвта. Съвременната таргетна терапия включва BTK-инхибитори като Ibrutinib и Zanubrutinib, които показват висока ефективност, особено при наличие на MYD88 мутация. Комбинацията от ibrutinib и rituximab води до по-продължителна преживяемост без прогресия на заболяването. При рецидивиращо или рефрактерно заболяване може да се приложи спасителна терапия, включително автоложна или алогенна трансплантация на стволови клетки при подходящи пациенти. Въпреки че заболяването остава нелечимо, съвременните терапевтични подходи позволяват продължителен контрол и дългосрочни ремисии при голяма част от пациентите.
Прогнозата при Макроглобулинемията на Валденщрьом е вариабилна, но като цяло заболяването протича бавно и при съвременно лечение много пациенти преживяват повече от 10 години след поставяне на диагнозата. Средната преживяемост понастоящем е приблизително 6.5 години, като ранната диагностика и развитието на таргетните терапии значително подобряват дългосрочните резултати. В редки случаи заболяването може да прогресира към Множествен миелом. За оценка на прогнозата се използва Международната прогностична скоринг система за макроглобулинемия на Валденщрьом (IPSSWM). Неблагоприятни прогностични фактори са възраст над 65 години, хемоглобин ≤11.5 g/dL, тромбоцити ≤100 × 10⁹/L, β2-микроглобулин >3 mg/L и серумен моноклонален IgM >70 g/L. Допълнителен неблагоприятен фактор е повишеният серумен LDH. Пациентите се разделят на нискорискова, междиннорискова и високорискова група. Петгодишната преживяемост е съответно около 87%, 68% и 36%, а медианната преживяемост достига приблизително 12 години при нисък риск, 8 години при междинен риск и около 3.5 години при висок риск.
Референции:
Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.
