Търсене
Close this search box.
Търсене
Close this search box.

Kras мутации при тумори на дебелото черво

Медицинска информация

Обща информация

Генът KRAS (v-Ki-ras2 вирусен онкогенен сарком на плъх Kirsten), човешкият клетъчен хомолог на онкогена, е изолиран от вируса на сарком на плъх Kirsten. Той е част от семейството на RAS протоонкогени, което включва два други гена: HRAS и NRAS. Всички RAS гени имат подобна структура на интрон-екзон, а кодираните протеини са GTPases (G протеини, които свързват GDP / GTP и действат като вътреклетъчни преобразуватели на сигнал) с важна роля в процесите на клетъчна пролиферация, диференциация и апоптоза. RAS генните мутации често се свързват с различни видове тумори (20-30% от всички човешки тумори). Дори и минимална мутация е достатъчна, за да трансформира RAS гените в мощни онкогени. 

KRAS генът има две изоформи – KRAS1 и KRAS2. Генът KRAS, изолиран от клетъчната линия на аденокарцинома на човешкото дебело черво (SW480) съответства на изоформата KRAS2. Генът KRAS2 се амплифицира в няколко туморни клетъчни линии. Генът KRAS2 има 6 екзона, разположен е на късото рамо на хромозома 12 и кодира протеин от 188 аминокиселини, с молекулна маса 21,66 kDa

Протеинът K-Ras функционира като „превключвател“, който се отваря и затваря и съответно превръща GTP до GDP молекули и обратно. В активно състояние GTP свързването предизвиква прикрепване на клетъчната мембрана. Хидролизата на GTP до GDP позволява връщането към неактивната форма, дисоциацията на мембраната и инактивирането на предаването на сигнала към ядрото. K-ras протеинът се набира от активния EGFR рецептор, за да инициира сигналната каскада чрез RAS / МАРК пътя.

EGFR (рецептор на епидермален растежен фактор) принадлежи към семейството на тирозин киназните рецептори за растежни фактори. Осъществява връзката между извънклетъчното пространство и вътреклетъчната трансдукция на сигнала. EGFR се състои от извънклетъчен рецептор, липофилен трансмембранен домен и вътреклетъчен домен със свойства на тирозин киназа. EGFR се активира извънклетъчно от молекули като EGF (епидермален растежен фактор) или TGF-алфа (трансформиращ растежен фактор – алфа), което причинява хомодимеризация на рецептора. От това следва, че се задейства автофосфорилиране на каскада на трансдукция на сигнала от рецептора, различна от K-ras протеина, която играе важна роля. 

Aктивиращите мутации на гена KRAS причиняват промяната на единична аминокиселина и водят до конститутивното активиране на K-ras протеина, като предотвратяват хидролизата на GTP (протеинът се намира постоянно в активната форма, свързана с GTP). Активирането на K-Ras протеинa се извършва след фосфорилирането на EGFR от ензима тирозин киназа. Пренасянето на сигнала е свързано с няколко ензима – кинази, което в крайна сметка води до транскрипцията на гени, които влияят на появата и прогресията на тумора. Това обяснява участието на мутации на KRAS в няколко вида рак, особено рак на панкреаса, белия дроб и рака на дебелото черво.

Колоректалният рак, който включва всички видове злокачествени тумори на дебелото черво, ректума и апендикса, е третата най-често срещана форма на рак и втората водеща причина за смърт според Световната здравна асоциация. KRAS мутациите са идентифицирани при 40% от ненаследствените колоректални карциноми, които представляват 90% от всички колоректални карциноми. Проучвания, показват, че KRAS мутациите са независими от откриването на микросателитна нестабилност и честотата на мутациите в случаите на наследствен карцином. KRAS мутациите в повечето случаи са ранно събитие в развитието и прогресирането на колоректалния рак. Няколко проучвания показват, че наличието или липсата на KRAS мутации е важен прогностичен фактор. По този начин KRAS мутациите са свързани с по-напреднали тумори, с повишен метастатичен потенциал и лоша прогноза. Към днешна дата са открити над 3000 точкови мутации на KRAS при колоректален рак. В повечето случаи аномалии се откриват в кодони 12 (~ 82% от всички KRAS мутации) и 13 (~ 17%) на екзон 2. Тези точкови мутации изглежда играят важна роля за прогресията на рака на дебелото черво. Най-често срещаните мутации са: Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys и Gly13Asp.

Наличието или липсата на KRAS мутациите също оказва влияние върху терапевтичните възможности при пациенти с колоректален рак. Предвид важността на EGFR (рецептора за епителен растежен фактор), спомената по-горе, са разработени лекарства, които блокират функционалните домени на рецептора. По този начин са описани два класа EGFR антагонисти: 

  • Анти-EGFR моноклонални антитела, които се свързват с извънклетъчния домен на EGFR и се конкурират с естествени лиганди (свързващи се молекули) чрез блокиране на рецепторното активиране
  • Малки молекули на EGFR инхибитори на ензима тирозин киназа, който се конкурира с друг ензим за свързване на вътреклетъчния каталитичен домен. 

В момента са одобрени двe анти-EGFR моноклонални антитела за лечение на колоректален рак. Доказано е, че и двете лекарства намаляват риска от прогресия на тумора и подобряват цялостната преживяемост, преживяемостта без прогресия и качеството на живот при пациенти с рефрактерен на конвенционалното лечение колоректален рак. Проучванията обаче показват, че не всички пациенти реагират на тези анти-EGFR агенти. 

Mутациите в гена KRAS придават резистентност към анти-EGFR моноклонални антитела. Mутациите са свързани с лош отговор към терапията, тъй като те активират по същество RAS / MAPK пътя надолу по веригата от EGFR, а анти-EGFR терапията, която предотвратява свързването на лиганда с EGFR (сигналната молекула с рецептора за епителен растежен фактор), не може да упражни инхибиторния си ефект върху клетъчната пролиферация. Състоянието на гена KRAS е важен параметър при избора на пациенти за терапия: пациентите с мутации не могат да се възползват от анти-EGFR терапията. 

KRAS мутациите се откриват с помощта на молекулярни тестове върху проба от туморна тъкан, запазена в парафин. По принцип парафинов блок, съдържащ материал, получен от аденом или неинвазивен карцином, не трябва да се използва за тестване на KRAS мутации. Ако се извършва ендоскопска биопсия от първичен тумор или от метастази, патологът трябва да гарантира, че в пробата има туморни клетки и да посочи блока или местата, които да бъдат използвани в молекулярния тест. 

jp

Фиг.1 Трансдукционни пътища, контролирани от активиране на EGFR и терапевтична блокада на EGFR

При изследването за KRAS мутации, на първия етап се използват техники за PCR амплификация. В зависимост от анализираната тъкан, съотношението на туморната тъкан към здравата тъкан е променливо и хетерогенно. Важно е избраната за изследване тъкан да съдържа достатъчно туморен материал за анализ (повече от 70% да са предполагаеми инвазивни карциномни клетки). След това екзон 2 на гена KRAS се анализира за откриване на мутации.

Цел на изследването

Целта на изследването е откриване на KRAS мутации в изследваната тъкан, взета чрез биопсия от тумора. 

Кога да направя това изследване?

Изледването се препоръчва ако страдате от тумор на дебелото черво. Провеждането на изследването е важно, защото анализът за мутации на KRAS гени допринася значително за избора на пациенти, които могат да се възползват от терапия с анти-EGFR моноклонални антитела. Генетичният тест е показан при пациенти с метастатични тумори (стадий IV). 

Подготовка преди изследване

Не е необходима предварителна подготовка на пациента преди провеждане на изследването. Изследването на KRAS мутации се извършва на взета предварително за имунохистохимичен анализ туморна тъкан посредством биопсия.

Проба

Неоцветени участъци от тъкан, запазени в парафин (4-5 блокчета). Трябва да бъдат отбелязани с помощта на маркер областите, в които се намира туморната тъкан

Метод

Секвениране на екзон 2 

Референтни стойности

Липса на KRAS мутации в ДНК на клетките от изследваната тъкан.

Интерпретация на резултатите:

Отчита се присъствието или отсъствието на мутация в кодон 12 или 13 на екзон 2 на гена KRAS в ДНК, извлечена от тъканта на тумор на дебелото черво. Това е важно за прогнозата за развитие заболяването, както и за терапевтичната ефективност на EGFR антагонистите. 

 

Източници:

https://www.synevo.ro/shop/mutatii-k-ras-in-tumori-de-colon/ 

 

0/5 (0 Reviews)
Picture of Д-р Христо Славов

Д-р Христо Славов

Аз съм лекар със специалност по Ревматология, започнал професионалния си път в клиниката по Ревматология към УМБАЛ „Свети Георги“ гр. Пловдив, където работя и към настоящия момент. Работя и в доболничната помощ в МЦ „Медикс Сърджъри“ гр. Карлово.

Квалификация:

  • Медицина, Медицински университет, Пловдив
  • Специалност по Ревматология, МУ Пловдив
  • Магистратура по Здравен Мениджмънт, БСУ
  • Допълнителни квалификации:

  • 2019 г. Ултразвукова мускулно-ставна ехография, Ултразвуково измерване на костна плътност, вътреставни и периставни апликации на лечебно вещество
  • 2023 г. – Капиляроскопия и поляризационна микроскопия в ревматологичната практика.
  • Експертна дейност:

  • Член на експертна комисия за отпускане на скъпоструващи лекарства от НЗОК
  • Членство в научни и съсловни организации:

  • Български лекарски съюз
  • Българско дружество по Ревматология
  • Българска асоциация за мускулно-скелетен ултразвук
  • Подобни статии

    Всички наши медицински лаборатории:

    лаборатория синев бургас 20

    Лаборатория Бургас – ж.к. Изгрев

    Лаборатория Пловдив Гербера

    Лаборатория Пловдив – Гербера

    Лабораторията Пловдив - Тримонциум

    Лаборатория Пловдив – МБАЛ Тримонциум

    Лаборатория София

    Лаборатория София – бул. България

    IMG 02fc71955900dda873fab76132a70b33 V

    Лаборатория Стара Загора

    20210319 103500 1024x768 1

    Манипулационна – Дружба

    Лаборатория Асеновград

    Манипулационна Асеновград

    асеновград пазара 2

    Манипулационна Асеновград – Пазара

    лаборатория бургас бсу

    Манипулационна Бургас – БСУ

    IMG 20230120 110925370 HDR

    Манипулационна Бургас – Демокрация

    лаборатория в меден рудник

    Манипулационна Бургас – Меден рудник

    синево бургас славейков

    Манипулационна Бургас – Славейков

    лаборатория в центъра на град бургас

    Манипулационна Бургас – Шипка

    Манипулационна Димитровград 2

    Манипулационна Димитровград

    синево пазарджик

    Манипулационна Пазарджик

    Манипулационна Пазарджик – Здраве

    манипулационна пловдив васил априлов

    Манипулационна Пловдив – ВМИ Васил Априлов

    манипулационна в квартал каменица пловдив

    Манипулационна Пловдив – Каменица, АГ кабинет

    Манипулационан Смирненски

    Манипулационна Пловдив – Смирненски

    Синево Софиа Добрила

    Манипулационна Пловдив – Тракия

    Лабораторията Пловдив - Георги Котов

    Манипулационна Пловдив – Георги Котов

    Лаборатория Synevo Пловдив

    Манипулационна Пловдив – Кючук Париж

    Манипулационна Пловдив – Остромила

    Манипулационна Пловдив – Остромила

    лаборатория пловдив

    Манипулационна Пловдив – очна болница Луксор

    Манипулационна Пловдив – Рилон център

    Манипулационна Пловдив – Рилон център

    viber image 2022 03 21 10 43 55 595

    Манипулационна Раднево

    манипулационна regina life

    Манипулационна София – Regina Life

    IMG 8815

    Манипулационна София – Банишора

    лаборатория квартал витоша

    Манипулационна София – Витоша

    Синево Софиа Добрила

    Манипулационна София – Добрила, АГ кабинет

    DSCF1787

    Манипулационна София – Овча Купел

    манипулационна софия скобелев

    Манипулационна София – Скобелев

    синево софия черковна

    Манипулационна София – Черковна

    Манипулационна София – Ангел Кънчев

    Манипулационна София – Ангел Кънчев

    Манипулационна София – ИСУЛ

    Манипулационна Люлин 4

    Манипулационна София – Люлин

    Манипулационна София – Младост

    Манипулационна София – Младост

    Лаборатория София – Надежда

    Манипулационна София – Надежда

    Synevo в България

    Манипулационна София – Оскар Клиник (бул. Черни връх)

    Synevo logo FB post img

    Манипулационна Стара Загора – Гурко

    лаборатория стара загора железник

    Манипулационна Стара Загора – Железник

    Synevo Лаборатории България

    Манипулационна Стара Загора – Медицински Център Сано

    Synevo Лаборатории България

    Манипулационна Харманли

    Лаборатория Хасково

    Манипулационна Хасково, АГ кабинет

    Synevo Лаборатории България

    Манипулационна Чирпан

    Партньорска лаборатория – Ескулап – София

    Партньорска лаборатория – Здраве 99 – Русе

    мц кирм св елисавета

    Партньорска лаборатория – МЦ КИРМ „Св. Елисавета“ – Плевен

    Партньорска лаборатория – Статус – Варна

    Партньорска лаборатория – Унидиамед – Благоевград